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關(guān)于發(fā)布離心式血液成分分離設備臨床評價(jià)注冊技術(shù)審查指導原則的通告  為加強醫療器械產(chǎn)品注冊工作的監督和指導，進(jìn)一步提高注冊審查質(zhì)量，國家藥品監督管理局組織制定了《離心式血液成分分離設備臨床評價(jià)注冊技術(shù)審查指導原則》，現予發(fā)布。
特此通告。 附件：離心式血液成分分離設備臨床評價(jià)注冊技術(shù)審查指導原則 國家藥監局
2019年5月10日
 國家藥品監督管理局2019年第24號通告附件.doc
 附件 離心式血液成分分離設備臨床評價(jià) 注冊技術(shù)審查指導原則 本指導原則是對離心式血液成分分離設備臨床評價(jià)的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。注冊申請人還應依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學(xué)依據。 本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。本指導原則也可作為其他血液處理設備的審查參考文件。 本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。 一、適用范圍 本指導原則適用于離心式血液成分分離設備，屬于《醫療器械分類(lèi)目錄》的輸血、透析和體外循環(huán)器械，類(lèi)別代號為10-01-01，按照不同功能可包括血漿采集設備、血小板采集設備及其他離心式血液成分分離設備。 本指導原則是2015年發(fā)布的《離心式血液成分分離設備技術(shù)審查指導原則》（2015年第112號）的補充，主要內容包括如下兩部分：同品種產(chǎn)品臨床評價(jià)要求及臨床試驗要求。 二、同品種產(chǎn)品臨床評價(jià) 注冊申請人可根據擬申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數據和臨床試驗等對比資料信息，評價(jià)擬申報產(chǎn)品是否滿(mǎn)足適用范圍和使用要求，形成綜合評價(jià)報告。 （一）同品種產(chǎn)品的選擇和判定 注冊申請人應針對擬申報產(chǎn)品的適用范圍和使用要求，將擬申報產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)已獲準中國境內上市的同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比，證明二者之間是否基本等同。 與每一個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比的項目均應包括但不限于《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）中的相應內容，具體可參考本原則附錄B所列舉的項目，對比內容應包括定性和定量數據、驗證和確認結果，詳述二者的相同性和差異性。關(guān)于產(chǎn)品差異性是否對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響，應通過(guò)擬申報產(chǎn)品自身數據進(jìn)行驗證和確認。 同品種產(chǎn)品應與擬申報產(chǎn)品的預期用途和工作原理相同，具有相似的產(chǎn)品結構。若擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在如下差異，則擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品不屬于同品種產(chǎn)品： 1.產(chǎn)品工作原理、結構設計等有較大差異，例如：離心機構的離心方式（杯式、袋式）不同； 2.關(guān)鍵技術(shù)性能有較大差異，例如：是否具有去除白細胞處理的功能； 3.適用范圍不同，例如：預期采集的血液成分種類(lèi)不同，如單采血小板和單采血漿； 4.使用方式不同，例如：離體式和非離體式。 擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品屬于如下情況時(shí)，可考慮屬于同品種產(chǎn)品： 1.產(chǎn)品結構設計基本相同，且未對安全有效性產(chǎn)生不利影響，例如：移動(dòng)式、固定式等； 2.產(chǎn)品與人體表面接觸部分材料存在差異，但未對安全有效性產(chǎn)生不利影響，例如：外殼材料； 3.最終收集產(chǎn)品計量方式不同，例如：重量或體積； 4.產(chǎn)品部分組件工作原理和結構不同，但功能相同，例如：空氣探測、血液成分探測、漏液監測、壓力監測、流速監測等部件有差異，但組件功能和測量精度相同。 擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在較大差異，若屬于如下情況時(shí)，需進(jìn)行詳細對比分析，判定對比產(chǎn)品是否為同品種產(chǎn)品：產(chǎn)品組件工作原理、結構設計、技術(shù)參數差異較大（離心機轉速、最大體外循環(huán)量、分離效率等）。 （二）擬申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品對比差異類(lèi)型及其需提供的資料 1.若擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品屬于同品種產(chǎn)品，則兩者的差異可通過(guò)擬申報產(chǎn)品的非臨床研究資料、臨床文獻數據、臨床經(jīng)驗數據來(lái)驗證。 為證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異對產(chǎn)品的安全有效性未產(chǎn)生不利影響，注冊申請人應全面、完整地列出擬申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異點(diǎn)，逐項針對差異點(diǎn)提交申報產(chǎn)品的非臨床研究、臨床文獻數據、臨床經(jīng)驗數據等。 注冊申請人應說(shuō)明所有差異點(diǎn)的相互關(guān)系，若多個(gè)差異點(diǎn)之間存在相關(guān)性，則應分別提供單個(gè)差異點(diǎn)、多個(gè)差異點(diǎn)共存情況下對產(chǎn)品影響的研究證據，例如：離心轉速、離心力、體外循環(huán)量、分離效率的相互影響。注冊申請人應根據具體差異點(diǎn)提供相應的支持性資料。 關(guān)于非臨床研究資料，申請人可提交注冊檢測報告、自測報告、申請人內部驗證報告等資料，以及上述資料的分析和總結。 關(guān)于臨床文獻，申請人應按產(chǎn)品差異點(diǎn)，合理選擇臨床文獻數據庫，準確設置檢索詞，進(jìn)行全面的科學(xué)文獻檢索，完成文獻檢索和篩選方案、文獻檢索和篩選報告。 關(guān)于臨床經(jīng)驗數據，注冊申請人應依據產(chǎn)品對比差異，提供臨床經(jīng)驗數據的收集情況，包括已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施等。 若上述非臨床研究、臨床文獻數據、臨床經(jīng)驗數據均無(wú)法充分證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的對比差異未對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響，則申請人可提供針對差異的臨床試驗資料。 上述非臨床研究、臨床文獻數據、臨床經(jīng)驗數據、針對差異的臨床試驗資料等，可參考《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》中相關(guān)內容。若涉及采集的血液成分產(chǎn)品質(zhì)量，應分析和總結與《中華人民共和國藥典》血液制品生產(chǎn)用人血漿的質(zhì)量控制要求，或GB 18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》要求的符合性。若以上藥典或標準未提及的，可參考其他國家的標準或指南進(jìn)行分析。 2.擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品不屬于同品種產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)品間對比差異較大且差異產(chǎn)生了不利影響，不能通過(guò)對比產(chǎn)品的臨床試驗或臨床使用獲得的數據進(jìn)行分析評價(jià)，申請人應按照規定提交申報產(chǎn)品的臨床試驗資料。 三、臨床試驗要求 按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》提交臨床試驗方案（包括：試驗目的，試驗方法，受試者的選擇，有效性/安全性評價(jià)指標及評價(jià)方法、危險性控制，潛在的傷害或風(fēng)險分析，試驗起止時(shí)間、數據管理及統計分析方法等）、臨床試驗報告（包括：分中心小結）。該類(lèi)產(chǎn)品一般應由至少2家單位參與臨床試驗，并指定1家為牽頭單位；申辦者應根據設備功能確定臨床試驗機構，涉及到治療功能的設備，試驗機構需包含治療實(shí)施機構。由各參加單位和生產(chǎn)廠(chǎng)家共同設計臨床試驗方案；組長(cháng)單位根據統計分析結果，出具臨床試驗總報告；各試驗參加單位應出具本單位的臨床試驗報告。依據產(chǎn)品所宣稱(chēng)的功能確定合理的主要評價(jià)指標，全面驗證安全性和有效性。同時(shí)，針對產(chǎn)品的各項功能應分別逐一呈現其效果。 臨床試驗時(shí)至少應注意如下幾方面： （一）試驗設計 一般采用平行、隨機性對照研究設計，將擬申報的產(chǎn)品與已獲準上市的同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對比。同時(shí)說(shuō)明所采用的比較方法（如等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗等）選擇的依據。若申請人采用其他試驗設計，應對設計的科學(xué)性進(jìn)行充分論證。 臨床試驗中可能涉及體內試驗，是否需要體內試驗取決于設備或離心程序及離心成分的新穎程度。需要體內試驗的，則需要全面評估成分的質(zhì)量和功能，如采用同位素標記方法進(jìn)行體內評估試驗。 （二）樣本量的確定 試驗例數應在預試驗或參考文獻的基礎上根據試驗設計方案對試驗所需樣本大小做出科學(xué)估計(包括參與試驗可能的脫落例數)，應具有達到統計學(xué)意義的例數，以滿(mǎn)足后續數據處理的要求。 臨床試驗的樣本量基于主要評價(jià)指標的相應假設進(jìn)行估算。根據主要評價(jià)指標選擇的方法并結合該類(lèi)產(chǎn)品特點(diǎn)，將產(chǎn)品有效性（合格率）作為主要評價(jià)指標。樣本量的計算涉及諸多參數的確定，如預期合格率及相關(guān)界值等，在臨床醫學(xué)研究中需要根據研究目的、研究要求和研究資料來(lái)具體決定。 數據分析時(shí)應考慮數據的完整性，對受試者脫落、數據的剔除或在原始數據上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據和詳細說(shuō)明。 試用人群應根據產(chǎn)品適用范圍確定。對入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應盡可能基于重要的非試驗因素進(jìn)行分層隨機化。 入選人群的指征（如供漿者的選擇標準）應符合國家相關(guān)規定。 （三）統計分析方法 臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS）。研究方案中應明確各分析集的定義。 對于全分析集，研究對象的納入應遵從意向性分析原則（intention to treat, ITT），對于脫落受試例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補方法應足夠保守，并在方案中予以說(shuō)明，如最差值法（Worst Scenario Analyses）等。必要時(shí)通過(guò)敏感性分析，以充分評價(jià)缺失數據對結果穩定性的影響。主要研究終點(diǎn)指標的分析必須同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；當以上兩種數據集的分析結論一致時(shí)，可以增強試驗結果的可信性；當不一致時(shí)，應對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì )影響試驗的有效性分析。安全性指標的分析應基于安全集。 應在方案中明確寫(xiě)出將要采用的統計分析方法。并統計分析所有參與者的功能數據，出具統計分析報告。 臨床試驗數據的分析應根據實(shí)驗的設計方案采用國內外公認的經(jīng)典統計分析方法。臨床試驗方案應當明確統計檢驗的類(lèi)型、檢驗假設以及檢驗界值。并且，檢驗界值的確定應具有充分的臨床依據。對于主要研究終點(diǎn)，統計結果需采用點(diǎn)估計及相應的95%可信區間進(jìn)行評價(jià)。通過(guò)將影響質(zhì)量?jì)?yōu)良率的95%可信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的檢驗界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿(mǎn)足方案提出的假設。 （四）試驗樣品信息 應具體說(shuō)明臨床試驗樣品的詳細信息：產(chǎn)品名稱(chēng)、規格型號、批號、使用方法、配套使用無(wú)菌器具產(chǎn)品的相關(guān)信息等。對照品的詳細信息：產(chǎn)品名稱(chēng)、生產(chǎn)廠(chǎng)家、工作原理、預期用途、使用方法、規格型號、批號、醫療器械注冊證號等。 （五）試驗方法 進(jìn)行血液成分（血漿、血小板、單個(gè)核細胞等成分）的單采（或去除）,要建立標準的作業(yè)程序（應當符合相關(guān)法規的規定），并納入產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)中，以保持臨床試驗時(shí)操作與實(shí)際臨床使用操作的一致性。 應有詳細的操作方法、技術(shù)參數的設定和依據、觀(guān)察指標的選擇和依據、取樣時(shí)間與方式的程序和依據、使用相關(guān)的抗凝劑的說(shuō)明、副反應及處理預案、結束時(shí)的處理程序。 在正式開(kāi)始臨床試驗前，應有對所有參與人員的培訓計劃和實(shí)施記錄。根據培訓確定操作規程。 試驗全過(guò)程應有實(shí)時(shí)記錄，記錄內容應準確詳盡。 對不適用的相關(guān)規定應進(jìn)行說(shuō)明。 （六）評價(jià)標準 臨床評價(jià)整機功能性、安全性和有效性指標，如下表： 表1 臨床評價(jià)整機功能性、安全性和有效性指標
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不應出現如下情況：無(wú)法啟動(dòng)機器、非正常自動(dòng)關(guān)機；正常工作時(shí)程序出現異常中斷；正常工作環(huán)境條件下出現異常狀況，如無(wú)報警或自動(dòng)停止工作；處理異常情況后系統無(wú)法自行/人工恢復；異常情況之前的操作運行數據缺失；流速控制異常；抗凝劑量及比例異常；體外循環(huán)流速及總量控制異常。
應保證與完成相應功能配套耗材（無(wú)源）的適配性，以及和其他配套使用有源器械的適配性。
對受試者使用設備前、中、后（24小時(shí)內）生命體征（體溫、脈搏、血壓）和其他異常體征（溶血、凝血、動(dòng)靜脈栓塞）的影響；有無(wú)對操作者的機械和電氣等損傷。
獻血者的安全性應予以充分保證，對于單采血液成分應檢測相應的指標。如：對單采血小板設備應檢測采集前后受試獻血者的血小板計數和變化，并符合相關(guān)規定要求（GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》8.3 c））；受試者體外血容量（WS/T 584-2018 《獻血相關(guān)血管迷走神經(jīng)反應預防和處置指南》5.3.1）等。受試者使用設備前、后（24小時(shí)內）對評價(jià)重要臟器功能的血液指標（血常規、肝功能、腎功能、凝血功能等）的變化。
能完成設備規定的血液成分分離程序，在規定的時(shí)間內實(shí)現產(chǎn)品的成功采集。如血小板清除或采集率及相應速度、白細胞清除或采集率及相應速度等。
1.采集的血液成分產(chǎn)品質(zhì)量應符合《中華人民共和國藥典》血液制品生產(chǎn)用人血漿的質(zhì)量控制要求；或GB18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》的要求。 2.針對特定的單采血液成分，可能受到設備處理影響的相應指標參考附錄A。 3.去除的血液成分，則不需符合上述質(zhì)量控制要求，但應滿(mǎn)足臨床適應癥的指征要求。 有效性評價(jià)中，應綜合考慮產(chǎn)品所涉及的各項性能指標和質(zhì)量指標，確定可充分反映有效性的指標。對于擬注冊申報產(chǎn)品包括了多種功能的情況，建議針對各項功能分別制定滿(mǎn)足臨床要求的有效性判定標準。當針對各項功能的檢驗結果均達到具有臨床意義的標準時(shí)則判定為合格，否則判定為不合格。并以合格率作為主要指標，驗證有效性。合格率定義為：判定為合格的研究對象數占總研究對象數的百分率。 臨床試驗統計報告還應對每一功能屬性，進(jìn)行分別統計。與此同時(shí)，臨床試驗報告中還需體現整機功能指標及安全性指標的符合情況。 （七）其他 報告不良事件發(fā)生例數及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體臨床表現、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。 申請人應提交相關(guān)的數據報告表，至少包括供血者（或處理的血液來(lái)源）的相關(guān)信息列表、重要試驗數據的報告表、被剔除的數據列表及原因。 建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話(huà)/傳真的中央注冊系統對所有入組的受試者進(jìn)行登記，所有注冊號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統內，確保研究質(zhì)量及受試者的安全性，以備今后對其進(jìn)行跟蹤、核查。 （八）臨床試驗報告 牽頭單位根據統計分析結果，出具臨床試驗總報告；各試驗參加單位應出具本單位的臨床試驗小結。 四、臨床評價(jià)報告 提供根據臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數據和臨床試驗等對比資料信息對產(chǎn)品是否滿(mǎn)足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認后的綜合評價(jià)報告。 五、參考文獻 [1] 《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號） [2] 《離心式血液成分分離設備技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第112號） [3] 《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號） [4] 《中華人民共和國藥典》（2015年版） [5] GB 18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》 [6] 《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局令第25號） [7] GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》 [8] WS/T 584-2018 《獻血相關(guān)血管迷走神經(jīng)反應預防和處置指南》 [9] 《Guidelines for the Blood Transfusion Services in the United Kingdom》（2013版）
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020-29820-234
發(fā)表于 2019-5-23 15:46:22
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