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本要點(diǎn)旨在指導注冊申請人對透明質(zhì)酸鈉復合溶液開(kāi)展臨床試 驗，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評透明質(zhì)酸鈉復合溶液臨床試驗資料提 供參考。 本要點(diǎn)是對透明質(zhì)酸鈉復合溶液臨床試驗的一般要求， 申請人需 依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用， 需具體闡述 理由及相應的科學(xué)依據， 并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內 容進(jìn)行充實(shí)和細化。 本要點(diǎn)是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件， 但不 包括審評審批所涉及的行政事項， 亦不作為法規強制執行， 需在遵循 相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的 其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。 本要點(diǎn)是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的， 隨 著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展， 本要點(diǎn)的相關(guān) 內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。 一、適用范圍 該類(lèi)產(chǎn)品主要成分為透明質(zhì)酸鈉， 通常還包括氨基酸、維生素、 緩沖鹽等成分，適用于成人暫時(shí)性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照 III 類(lèi)醫療器械進(jìn)行管理， 分類(lèi)編碼為 13-09-02。本審評要點(diǎn)不適用 于添加氨甲環(huán)酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產(chǎn)品。 三、臨床試驗臨床評價(jià)要求 (一)臨床試驗設計類(lèi)型 建議采取前瞻性、隨機、對照、盲法的臨床試驗設計。需考慮采 用適當的對照方式以保證試驗組和對照組基線(xiàn)的一致性， 如受試者隨 機分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀(guān)影響因素， 如對第三方評 價(jià)者設盲。 (二)對照組選擇 由于目前尚無(wú)已上市同類(lèi)產(chǎn)品， 建議采取無(wú)治療對照的優(yōu)效設計， 注冊申請人需從臨床受益的角度說(shuō)明優(yōu)效界值的確定依據。 (三)入排標準 臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對產(chǎn) 品預期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統一。 入選標 準一般為成人、皮膚 Fitzpatrick 分型為 II-IV 型；暫時(shí)性改善面部 皮膚干燥、膚色暗沉現狀需求、同意研究期間不使用與研究相關(guān)的其 他美容治療的受試者。排除標準需包括對成分過(guò)敏人群；局部皮膚感 染(包括病毒性、細菌性、真菌性)；皮膚肉芽腫；瘢痕體質(zhì)； 免疫 系統疾��；治療區存在活動(dòng)期或進(jìn)展期或具有同形反應的皮膚病如急 性濕疹、扁平疣、扁平苔蘚、尋常型銀屑病等；患有凝血功能障礙等 或其他系統性疾��；治療區存在惡性腫瘤或不明性質(zhì)的皮膚腫物； 正 在接受化療/放療患者； 精神類(lèi)疾病或情緒不穩定患者；妊娠或哺乳 期；長(cháng)期戶(hù)外工作或術(shù)后需要解除陽(yáng)光患者； 治療區存在不明注射物 等； 對治療效果期望過(guò)高的患者；至少 6 個(gè)月內參加過(guò)類(lèi)似治療， 包括射頻、光子、肉毒毒素注射等。 (四)評價(jià)指標 1、主要有效性評價(jià)指標 主要評價(jià)指標需同時(shí)考慮注射后 4 周全局美容效果(GAIS) 的評 價(jià)， 以及反映暫時(shí)性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表 1 提供 了全局美容效果評價(jià)分級的一個(gè)示例。 表 1 全局美容效果分級參考量表(示例)
評價(jià)需基于患者治療前后照片， 由經(jīng)過(guò)良好培訓的評價(jià)者， 進(jìn)行 第三方盲法評價(jià)。建議選取數碼相機， 在相同角度、相同光源對受試 者的正面、左右側面進(jìn)行拍攝。由于 VISIA 設備檢測結果不穩定甚至 出現錯誤(如檢測結果與醫生判定結果不一致)， 因此不適宜用于療 效評價(jià)。 VISIA 設備可用于拍照，以評價(jià)治療前后效果。 2、次要有效性評價(jià)指標 次要評價(jià)指標可包括皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分 (可參考 GASI)、患者滿(mǎn)意度評分等； 此外，還需包括研究者評價(jià)和 受試者評價(jià)的全局美容效果(GAIS)，以及反映暫時(shí)性改善皮膚干燥 和膚色暗沉的綜合量表。 3、安全性評價(jià)指標 安全性評價(jià)指標建議包括不良事件(水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、 過(guò)敏反應、感染、疼痛、局部刺激、過(guò)敏、丘疹、肉芽腫、結節、單 純皰疹復發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色 素沉著(zhù)、機械性劃痕及瘢痕等)、基本生命體征、注射前和注射后主 要有效性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗室檢查(如血、尿常規檢查、肝功能檢查、 腎功能檢查)等。 (五)臨床試驗樣本量 考慮到該產(chǎn)品預期用于健康人群， 注射后主要的不良事件可能包 括水腫、紅斑、瘀點(diǎn)/瘀斑、過(guò)敏反應、感染、疼痛、局部刺激、過(guò) 敏、丘疹、肉芽腫、結節、單純皰疹復發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復 發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著(zhù)、機械性劃痕及瘢痕等，結合不 良事件的發(fā)生率及嚴重程度， 建議可用于評價(jià)產(chǎn)品安全有效的受試者 數量不少于 400 例(試驗組和對照組各 200 例)。在此基礎上，注冊 申請人需基于主要有效性評價(jià)指標進(jìn)行樣本量估算， 以確認該產(chǎn)品的 有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評價(jià)的樣本量統計計算公 式涉及參數的確定依據及具體計算過(guò)程。 在確定樣本量時(shí)， 還需考慮要有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。此外， 還需考 慮受試者在臨床試驗過(guò)程中的脫落/失訪(fǎng)，按照預估的脫落/失訪(fǎng)率進(jìn) 一步擴大初始樣本量。 (六)臨床隨訪(fǎng)時(shí)間 臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間需同時(shí)考慮產(chǎn)品預期效果的維持時(shí)間和產(chǎn)品 安全性評價(jià)。 觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)應至少包括注射前、注射后即刻、1 周、 2 周、 4 周， 以及長(cháng)期安全性觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)， 如， 臨床上通常連續注射三 次，每注射一次間隔一個(gè)月， 建議安全性評價(jià)觀(guān)察至少注射療程結束 后三個(gè)月。 (七)統計分析 全分析集(FAS)需包括所有入組實(shí)施了注射并至少進(jìn)行過(guò)一次 有效性評價(jià)的受試者， 無(wú)論其是否違背方案。 FAS 集對于缺失的數據 建議采用保守的填補方法并論證其保守性， 不建議采用末次觀(guān)測值結 轉法(LOCF)。對于因違背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得 脫落/失訪(fǎng)受試者，需明確剔除或脫落/失訪(fǎng)的具體原因。 需進(jìn)行試驗組與對照組基線(xiàn)的均衡性分析。如果基線(xiàn)變量存在組 間差異， 需分析基線(xiàn)的不均衡可能對結果造成的影響， 基線(xiàn)組間均衡 性分析一般在 FAS 集的基礎上進(jìn)行。 需按照臨床方案中的統計處理方法對主要評價(jià)指標分別在 FAS 集和 PP 集檢驗預先設立的假設(優(yōu)效)是否成立。需在臨床試驗報 告中報告所有注射后發(fā)生的不良事件(無(wú)論是否認為與試驗器械有 關(guān))。報告不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、詳細內容和嚴重程度， 并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續時(shí)間和最終結果需 予以明確。 需有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。 考慮到此類(lèi)產(chǎn)品的可吸收性，建議依據 各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)上的基于全局美容效果(GAIS) 和反映暫時(shí)性改善皮膚 干燥和膚色暗沉的綜合量表繪制曲線(xiàn)圖以評價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間 變化的規律性。 需明確受試者配套使用的注射器械、注射的具體方法，如用量、 次數、部位、層次(一般在真皮層) 等，包括但不限于單點(diǎn)注射劑量、 單次總注射劑量、治療次數、禁忌部位等信息， 以支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中 使用方法的確定。 |
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