我國醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)現狀分析及建議

邢冰冰 1，何天平 2，張大威 2，梁毅 1

1 中國藥科大學(xué) 國際醫藥商學(xué)院，南京市， 211198

2 江蘇省藥品監督管理局，南京市， 210008

摘要 ：  目的 梳理并分析 醫療器械注冊人制度試點(diǎn)工作 的現狀和存在的 問(wèn)題 ，為全面落地實(shí)施醫療器械注冊人制度提供參考意見(jiàn)。 方法 運用 文獻分析法、 對比分析法、實(shí)地調研法綜合分析醫療器械注冊人制度 下進(jìn)行委托生產(chǎn)現狀、優(yōu)勢以及風(fēng) 險。 結果 醫療器械注冊人制度下進(jìn) 行委托生產(chǎn)帶來(lái)紅利 的同 時(shí)也會(huì )帶來(lái)風(fēng) 險 。 結論 應從注冊人、受托生 產(chǎn)企業(yè)、 監管部門(mén)不 同主體考慮完善醫療器械注冊人制度， 加強產(chǎn) 品 委托生產(chǎn) 的質(zhì)量監管。

關(guān)鍵詞 ： 醫療器械注冊人 ；委托生產(chǎn)； 風(fēng) 險； 質(zhì)量

為鼓勵醫療器械創(chuàng )新 ，2017 年中共中央辦公廳、國務(wù) 院辦公廳 印發(fā)《關(guān) 于深化審評審批制度 改革鼓勵藥品 醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》(廳字〔 2017〕 42 號) 提出 允許 醫療器械研發(fā)機構和科研人 員申請醫療器械上市許可。 之后 ，上海、天津、廣東相繼開(kāi)展 醫療器械注冊人制度試點(diǎn)工作。 2019 年， 國家藥 品監督管理局發(fā)布《 國家藥監局關(guān)于擴大醫療器械注冊人制 度試 點(diǎn)工作的通知》(國藥監械注〔 2019〕33 號) [2]，試 點(diǎn)范圍擴大到 全國范圍 內的 21 個(gè)省、 自治 區、 直轄市 。2021 年， 國家藥 品監督管理 局發(fā)布最新修訂《 醫療器械監督管理條例》， 正式設立醫療器械注冊人 制度 [3] 。在查 閱大量文獻 的基礎上 ，筆者前往江蘇省 實(shí)施 醫療器械注 冊人制度典型企業(yè)實(shí)地考察， 與企業(yè)人 員 召開(kāi)研討會(huì )，詢(xún)問(wèn)、聽(tīng) 取并收 集企業(yè)實(shí)施注冊人制度相關(guān)情況。通過(guò)梳理分析，筆者認為注冊人制度 能夠帶來(lái)紅利，同時(shí)制度實(shí)施仍存在風(fēng) 險 ，要多角度完善 醫療器械注冊 人制度，加強產(chǎn) 品委托生產(chǎn)的質(zhì)量監管，從而促進(jìn) 醫療器械注冊人制度 全面落地實(shí)施。

1、醫療器械注冊人制度簡(jiǎn)介

醫療器械注冊人制度是當今國 際社會(huì )醫療器械領(lǐng)域 的通行管理制度 ， 是貫 穿醫療器械全生命周期的基本法律制度。 它是指符合條件 的醫療 器械注冊 申請人申請并取得醫療器械注冊證后成為 醫療器械注冊人   (以下簡(jiǎn)稱(chēng) “ 注冊人 ” ) 。其核心要義 即注冊人以 自身名義將產(chǎn)品推 向市場(chǎng)， 對產(chǎn) 品全生命周期負 責。 申請人可以委托具備相應生產(chǎn)能力 的企業(yè)生產(chǎn)樣 品， 注冊人可以將獲證產(chǎn) 品委托給具備生產(chǎn)能力 的一家 或多家企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn) 品。注冊人制度解除產(chǎn) 品 “ 上市許可 ”與 “ 生產(chǎn)許 可”的捆綁， 可以促進(jìn)醫療器械創(chuàng )新、 優(yōu)化資源配置、 落實(shí)企業(yè)責  任、 提高監管效率 ，但注冊人制度下進(jìn)行產(chǎn)品委托生產(chǎn) ，對委托雙方 主體提出更高 的要求 ，也給監管部 門(mén)帶來(lái)新的挑戰。

2、醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)現狀

2.1 注冊人制度下 的委托生產(chǎn)

根據 國家藥品監督管理局關(guān)于 醫療器械注冊人制度 的相關(guān)規定 ，注冊 人應 當是具備含法規事務(wù)、質(zhì)量管理、 上市后事務(wù)等的相關(guān)人 員， 能 夠建立、 評估、審核、監督有效運行的質(zhì)量管理體系， 掌控產(chǎn) 品全生 命周期各環(huán)節質(zhì)量 ，還應 當具備承擔醫療器械質(zhì)量安全 責任 的 能力 。 注冊人應依法承擔產(chǎn) 品全生命周期法律 責任， 與受托方簽訂委托合 同 和質(zhì)量協(xié)議， 明確委托生產(chǎn)中技術(shù)要求 、質(zhì)量保證、責任劃分、放行 要求 (包括生產(chǎn)放行、上市放行) 等責任 ，加強對受托方監督管理 ， 評估受托方質(zhì)量管理 能力 ，定期對其開(kāi)展質(zhì)量管理體系評估和 審核 ， 加強不良事件監測 ，進(jìn)行產(chǎn)品全流程追溯、監控。 受托方應 當具備與 受托產(chǎn)品適應 的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)能力 ，承擔《 醫療器械監督管理 條例》及其他相關(guān)法律法規、 委托合同 、質(zhì)量協(xié)議規定 的義務(wù) 責任 ， 接受注冊人的監督并按照相關(guān)要求組織生產(chǎn)， 不得再次轉托。

2.2 注冊人制度下委托生產(chǎn) 的特 點(diǎn)

注冊人制度將委托生產(chǎn)主體范 圍擴大，委托方不再局限于生產(chǎn)企業(yè)，受

托方可以結合委托方 需求及其 資源獲得相應的生產(chǎn)許可，與傳統委托生 產(chǎn)的對比見(jiàn)表 1，這樣可 以整合委托雙方 的資源， 促進(jìn)行業(yè)精細分工， 使專(zhuān)業(yè)人干專(zhuān)業(yè)事是 醫療器械行業(yè)發(fā)展一大進(jìn)步。

表 1  醫療 器械 注冊 人 制 度 下 的 委托 生產(chǎn) 與傳 統委 托 生產(chǎn) 的對 比表

2.3 注冊人制度下委托生產(chǎn)類(lèi)型

2.3.1 大型 醫療器械企業(yè)集 團 內部委托生產(chǎn)

江蘇省是全國 醫療器械大省， 截至 2020 年 7 月 20 日， 江蘇省完成醫 療器械注冊人制度試 點(diǎn)受托生產(chǎn)備案事項 38 項， 涉及 57 家企業(yè)參與 試點(diǎn) ，均為企業(yè)集 團 內部 的委托生產(chǎn)。 大型醫療器械企業(yè)內部委托生 產(chǎn)可 以避免核 心技術(shù)泄露風(fēng)險 ，使集團 內部資源及人才優(yōu)勢調配更加 合理 ，集 中管理更有效率地釋放產(chǎn) 能， 讓 負責研發(fā)環(huán)節 的子公 司更加 專(zhuān)注于研發(fā)核 心產(chǎn) 品 ，節省硬件設施成本投入集團 內有優(yōu)勢配套的生 產(chǎn)基地進(jìn)行專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)制造， 術(shù)業(yè)專(zhuān)攻更 能保證產(chǎn) 品質(zhì)量。

2.3.2 注冊人與醫療器械代工廠(chǎng)委托生產(chǎn)

醫療器械代工廠(chǎng)是專(zhuān) 門(mén)從事醫療器械代工生產(chǎn) 的企業(yè)， 只負 責代工生 產(chǎn)環(huán)節。 注冊人與 醫療器械代工廠(chǎng)合作成為委托生產(chǎn)雙方主體 ，受托 方根據注冊人 的訂單及注冊人提供 的生產(chǎn)工藝、技術(shù)生產(chǎn)產(chǎn) 品 ，確保 生產(chǎn)過(guò)程符合法律法規、 委托生產(chǎn)合同 、質(zhì)量協(xié)議等相關(guān)文件 的要

求， 通過(guò)這種集中生產(chǎn)的方式幫助注冊人節約成本 ，優(yōu)化行業(yè) 資源配 置。

2.3.3 注冊人與專(zhuān)業(yè)第三方服務(wù)企業(yè)委托生產(chǎn)

醫療器械注冊人制度強化專(zhuān)業(yè)分工 的概念，專(zhuān)業(yè)第三方服務(wù)企業(yè)應運而 生 ，  形 式 主 要 包 括 兩 種 ：  合 同 生 產(chǎn) 企 業(yè) ( contractmanufacturing organization, CMO) 、合 同定制研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)( contract development andmanufacturing organization, CDMO)。 CMO 接受注冊人委托 ，提供 產(chǎn)品生產(chǎn) 的各項服務(wù) ，CDMO 是 CMO 的進(jìn) 階版 ，可進(jìn)一步提供輔助研發(fā)、 風(fēng)險管理等全生命周期的專(zhuān)業(yè)服務(wù) 。第三方服務(wù)企業(yè)可以利用專(zhuān)業(yè)化、 規�；�的企業(yè)優(yōu)勢幫助注冊人消除部分生產(chǎn)風(fēng) 險、節省成本、提高效率、 加速產(chǎn)品上市。

2.4 醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)實(shí)例分析

偉康 醫療是江蘇省首批注冊人制度試點(diǎn)企業(yè)，集研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售于一 體，母公司為江蘇偉康潔婧醫療器械股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱(chēng) “江蘇偉 康 ” ) ，主要以生產(chǎn)為主 ，子公司為蘇州偉康 醫療器械有限公 司(以下 簡(jiǎn)稱(chēng) “蘇州偉康 ” ) ，主要 以研發(fā)、銷(xiāo)售為主， 實(shí)施注冊人制度后， 蘇 州偉康將 36 個(gè)產(chǎn) 品全部委托江蘇偉康生產(chǎn)，不再延續自身的生產(chǎn)許可 。 在實(shí)施注冊人制度之前， 就委托方(蘇州偉康 ) 而 言 ，作為研發(fā)型企業(yè) 受到 限制 ：① 必須要投入大量 資產(chǎn) ，具備產(chǎn)品生產(chǎn)條件后，才 能成為產(chǎn) 品注冊人； ②無(wú) 需量產(chǎn)的樣品在制度實(shí)施之前無(wú)法進(jìn)行委托生產(chǎn)，且 自 身若不生產(chǎn)產(chǎn) 品無(wú)法直接將產(chǎn) 品委托生產(chǎn)。就受托方(江蘇偉康)而 言，作為生產(chǎn)型企業(yè)受到 限制：① 必須要拿到產(chǎn)品注冊證才 能從事產(chǎn)品生產(chǎn) 活動(dòng) ； ②“兩證齊全 ”限制其接受委托生產(chǎn)的范圍 ，增加研發(fā)成本 。注冊人制度實(shí)施之后 ，打破對委托雙方的 限制，讓研發(fā)者可以集中力量 研發(fā)創(chuàng )新 ，生產(chǎn)者可 以集 中生產(chǎn)， 促進(jìn)偉康醫療集 團節約資源、整合資 源、 發(fā)展互補。

3、醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)存在的風(fēng)險

3.1 注冊人 能力不足風(fēng) 險

醫療器械注冊人應 當對產(chǎn) 品全生命周期都具備管理 能力，嚴格監督受托 方按照要求生產(chǎn)產(chǎn) 品，而研發(fā)型注冊人對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝 的認識和理解限 于研發(fā)規模，缺 乏大批量產(chǎn)經(jīng)驗，監督受托生產(chǎn)企業(yè)履行生產(chǎn) 責任 的能 力不足，且其質(zhì)量體系控制能力同樣值得商榷，在本身體系不完善 的情 況下，研發(fā)型注冊人難以對受托方進(jìn)行全面的技術(shù)培訓，導致受托方無(wú) 法全面理解產(chǎn) 品生產(chǎn)工藝、技術(shù)要求等相關(guān)知識，造成委托方和受托方 的品質(zhì)控制差異大。

3.2 受托企業(yè)共線(xiàn)生產(chǎn)產(chǎn) 品存在風(fēng) 險

在醫療器械注冊人制度下 ，受托方接受多家注冊人委托 ，為節約成本、 便于管理 、合理利用資源 ，生產(chǎn)過(guò)程中可能存在產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)的情況。 受托企業(yè)共用廠(chǎng)房、人員、設備設施， 同一生產(chǎn)線(xiàn)可能在 不 同 時(shí)期生產(chǎn) 不同產(chǎn)品，注冊人未進(jìn)行不同產(chǎn)品生產(chǎn)是否相互影 響的考察和確認，甚 至有些受托企業(yè)同一 時(shí)期生產(chǎn)不同型號 的產(chǎn)品，個(gè)別潔凈間共用或部分 生產(chǎn)環(huán)節交叉，如果沒(méi)有做好全面 的評估和有效的控制，共線(xiàn)生產(chǎn)產(chǎn)品 易存在交叉污染和混淆的風(fēng)險 ，產(chǎn) 品質(zhì)量難以保證。

3.3 知識產(chǎn)權泄露風(fēng)險

在醫療器械注冊人制度下進(jìn)行委托生產(chǎn)，注冊人為保證委托生產(chǎn)產(chǎn) 品質(zhì) 量，必須要將產(chǎn) 品開(kāi)發(fā)的相關(guān)技術(shù)文件授予受托方，受托方要接受注冊人的定期監督檢查。這導致非集團 內部委托生產(chǎn)的注冊人和受托方都面 臨著(zhù)核心技術(shù)泄露的風(fēng)險。目前醫療器械行業(yè)現狀是技術(shù)、人才不足，企業(yè)創(chuàng )新能力不足，規模普遍較小，市場(chǎng) 同 、質(zhì)化嚴重，小型企業(yè)難 以 承受知識產(chǎn)權泄露 的風(fēng)險 ，且知識產(chǎn)權泄露會(huì )挫敗企業(yè) 的創(chuàng )新熱情。

3.4 注冊人制度相關(guān)法律法規不完善風(fēng) 險

最新修訂的《 醫療器械監督管理條例 》正式設立醫療器械注冊人制度， 但配套制度文件仍不完善，且缺 乏針對性 的制度指導文件，全 國范 圍內

沒(méi)有統一 明晰 的監管尺度，難以建立行業(yè)規范，易形成制度環(huán)節的模糊 地帶 ，帶來(lái)監管風(fēng) 險。

3.5 跨區域委托生產(chǎn)的監管風(fēng) 險

醫療器械注冊人與受托方 的跨 區域委托生產(chǎn)行為可 能帶來(lái)監管風(fēng)險，主 要來(lái) 自檢查標準的差異及監管信息不暢通。全 國各地區 醫療器械行業(yè)發(fā) 展水平、監管資源參差不齊， 監管部 門(mén)檢查內容、頻次、模式、尺度存 在差異，導致跨 區域委托生產(chǎn)產(chǎn)品 出現質(zhì)量問(wèn)題，委托雙方主體所在地 的監管部 門(mén)難 以發(fā)現或裁決。此外，多方 多區域多環(huán)節接受委托的情況 下監管信 息不 暢通可 能會(huì )導致檢查空白 的風(fēng)險。

4、醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)的建議

4.1 完善注冊人制度配套文件

在新修訂《醫療器械監管條例》基礎上盡快完善修訂《 醫療器械生產(chǎn) 監督管理辦法》《 醫療器械注冊管理辦法》等配套文件 [8]，制定制度 指導文件。針對委托生產(chǎn) ， 出 臺醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量 4.1 完善注冊人制度配4.1 完善注冊人制度配套文件在新修訂《醫療器械監管條例》基礎上盡快完善修訂《 醫療器械生產(chǎn) 監督管理辦法》《 醫療器械注冊管理辦法》等配套文件 [8]，制定制度 指導文件。針對委托生產(chǎn) ， 出 臺醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量 協(xié)議等指南性文件 ，筆者在總結分析《 醫療器械生產(chǎn)監督管理辦法 (修訂草案征求意見(jiàn)稿) 》 [9]及安徽省發(fā)布 的委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議意見(jiàn) 稿的基礎上， 總結 出 醫療器械注冊人制度下委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議要點(diǎn)

[10]，如表 2 所示。

表 2  醫療 器械 委托 生產(chǎn) 質(zhì) 量 協(xié) 議 要 點(diǎn)

4.2 加強對注冊人監管

為避免注冊人 能力不足風(fēng) 險， 對于注冊人 ： ① 建立注冊人資格準入制 度， 監管部門(mén)從質(zhì)量管理、風(fēng) 險防控、 責任賠償等 能力進(jìn)行綜合評  估， 符合條件成為注冊人 ； ② 監管部門(mén)加強對注冊人的指導 ，幫助注 冊人 了解政策本質(zhì) 、制度流程、劃分委托雙方 責任等； ③建立質(zhì)量管 理報告制度， 按照委托生產(chǎn)品種風(fēng) 險等級建立報告制度 ，便于監管部 門(mén)能夠快速掌握產(chǎn) 品情況 ； ④ 建立 醫療器械缺 陷救濟制度， 彌補注冊 人責任賠償能力不足 ； ⑤ 建立注冊人退 出機制 ，不再符合條件 的注冊 人監管部 門(mén)應 當取消其資格。

4.3 強化受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量意識

我國部分 醫療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系意識淡薄，為追求利益，過(guò)分 節約成本，從而帶來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。監管部門(mén)可以建立統一 的生產(chǎn)企業(yè) 質(zhì)量安全信用評定系統，根據企業(yè)遵守法律法規、行政處 罰、產(chǎn)品抽檢 、 監督檢查 的情況，按照規定的標準從高到低評定生產(chǎn)企業(yè)信用等級：守 信、基本守信、失信、嚴重失信四個(gè)等級并進(jìn)行公示 [11]，為注冊人挑 選受托生產(chǎn)企業(yè)提供重要參考，并對受托生產(chǎn)企業(yè)起到激勵、震懾作用， 提高其樹(shù)立質(zhì)量第一 的意識。

4.4 多角度加強委托生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監管

為加強委托生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監管，注冊人可 以組建獨立的質(zhì)管 團 隊在受托 方駐廠(chǎng)管理，全過(guò)程參與指導、監督受托生產(chǎn)行為。委托雙方應針對產(chǎn) 品定期開(kāi)展風(fēng) 險評估、控制、驗證、質(zhì)量管理體系 自查等活動(dòng)。監管部 門(mén)要對注冊人、受托方質(zhì)量體系運行情況、生產(chǎn)狀態(tài)、變更控制、產(chǎn)品 放行等進(jìn)行動(dòng)態(tài)監督檢查 ，必要時(shí)開(kāi)展延伸檢查 。藥監部門(mén) 、注冊人、 受托方之 間建立溝通交流機制，如圖 1 所示，及 時(shí)商議潛在的質(zhì)量風(fēng)險 ， 快速開(kāi)展有效 的質(zhì)量控制。

4.5 搭建知識產(chǎn)權保護系統

醫療器械注冊人與受托方之間應當搭建知識產(chǎn)權保護系統， 注冊人與 受托方之 間簽訂委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議之外 ，還需要簽訂知識產(chǎn)權保護協(xié) 議， 對雙方權 責進(jìn)行確認并明確知識產(chǎn)權侵權 責任 ，減少或避免核 心 技術(shù)泄露 的可 能性 。對于 需要重點(diǎn)保護 的核心技術(shù) ，應 當盡早 申請專(zhuān) 利保護。 委托雙方保護知識產(chǎn)權， 不僅是對自身權益的保護 ，更是對 醫療器械行業(yè)創(chuàng )新 能力的保護。

4.6 完善委托生產(chǎn)跨區域監管 ，促進(jìn)監管信 息共享

2020 年， 滬蘇浙皖一市三省共同發(fā)布《 長(cháng)江三角洲區域醫療器械注冊 人制度跨 區域監管辦法(試行 ) 》 [12]，逐步探索跨區域聯(lián)合開(kāi)展 醫 療器械注冊人制度試 點(diǎn)工作。 建立跨區域監管機制 ： ① 建立統一的 網(wǎng) 上監管信 息平 臺， 實(shí) 時(shí)共享和推送監管信 息， 及時(shí)掌握工作動(dòng)態(tài)； ② 屬地監管與協(xié) 同監管相結合， 委托雙方所在地藥品監督管理部 門(mén)屬地 監管基礎上應定期開(kāi)展會(huì )商， 交流工作進(jìn)展； ③建立檢查結果互認機 制， 結合我國職業(yè)化專(zhuān)業(yè)化檢查員制度不 斷完善， 各地 區檢查 員集 中

統一培訓 ，統一檢查標準 ，形成 “ 信息共享、 執法互助、結果互認、 人員互派 ”跨 區域協(xié)作監管模式。

參考文獻

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[11] 國家食品藥品監管總局. 食品藥 品監管總局關(guān)于推進(jìn)食品藥品安 全信用體系建設的指導意見(jiàn)

[12] 上海市藥 品監督管理局, 江蘇省藥 品監督管理局, 浙江省藥 品監 督管理局, 安徽省藥品監督管理局. 上海市藥 品監督管理局 江蘇省藥

品監督管理局 浙江省藥品監督管理局 安徽省藥品監督管理局關(guān)于發(fā) 布《 長(cháng)江三角洲區域 醫療器械注冊人制度跨區域監管辦法(試行 )》的 通知

來(lái)源：中國醫療器械雜志監管與測試 2022 年 46 卷第二期