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腦梗死在中醫屬于“中風(fēng)病”范疇，中藥治療中風(fēng)病歷史悠久，經(jīng)驗豐富。腦梗死是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，屬于影響人類(lèi)健康、人均壽命和醫藥衛生負擔的三大疾病之一，具有較高的致殘率、病死率，因而一直是臨床研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，也是中藥新藥開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)適應癥。 近年來(lái)，隨著(zhù)現代醫學(xué)的發(fā)展，對于以腦梗死為主的腦血管疾病的認識有了較大的發(fā)展，特別是在疾病的診斷、分類(lèi)、轉軌、療效評價(jià)指標等方面逐步形成了許多新的認識、新的觀(guān)點(diǎn)和新的方法，對腦梗死新藥臨床試驗設計和評價(jià)提出了許多新的觀(guān)點(diǎn)和要求，但中藥新藥目前的臨床試驗多數仍然參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》的相關(guān)要求進(jìn)行臨床試驗，而由于歷史的原因，2002年制訂的《中藥新藥治療中風(fēng)病臨床研究指導原則》是在上世紀九十年代現代醫學(xué)發(fā)展和認識的基礎上制定的，與近年來(lái)現代醫學(xué)對腦梗死研究的新認識、新觀(guān)點(diǎn)和新方法有較大的差距，造成了現在腦梗死類(lèi)中藥新藥臨床試驗方面與現代醫學(xué)新的認識和要求有一定的差距，原來(lái)的中風(fēng)病臨床研究指導原則已經(jīng)不能完全適應現代中藥新藥臨床評價(jià)的要求，對此，經(jīng)過(guò)多次專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )的討論，特別是2009年11月由藥品審評中心審評一部組織召開(kāi)了一次由中西醫專(zhuān)家參加的腦梗死類(lèi)中藥新藥臨床試驗設計關(guān)鍵技術(shù)專(zhuān)題會(huì )的討論，針對中風(fēng)病臨床試驗指導原則中涉及的主要問(wèn)題，包括疾病診斷與分類(lèi)、疾病納入標準、中藥臨床定位、用藥周期、給藥方案、對照組和對照藥的選擇、有效性評價(jià)的指標、療效評價(jià)標準等問(wèn)題進(jìn)行了認真的討論，提出了一些需要注意的問(wèn)題，也取得了一些共識，供現階段進(jìn)行中藥新藥臨床試驗設計時(shí)考慮和參考。 1、關(guān)于疾病的診斷標準和疾病分類(lèi)標準及選擇： 關(guān)于腦梗死的臨床分類(lèi)研究較為活躍，分類(lèi)方法較多，其中，近年來(lái)，國際上比較通用的是TOAST分類(lèi)，TOAST分類(lèi)一般將腦梗死分為：心源性腦栓塞、大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、小血管閉塞（包括無(wú)癥狀腦梗死）、其他病因引發(fā)的腦梗死、病因不明的腦梗死等�，F階段國內的一些大醫院已采用TOAST分類(lèi)。目前國內采用較多的仍然是1995年我國制定的腦血管疾病分類(lèi)標準，將腦梗死分為：動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、出血性梗死、無(wú)癥狀性梗死等。根據后者的分類(lèi)，目前藥物臨床試驗納入的疾病范圍多數為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死或動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和腔隙性腦梗死，但由于動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是一個(gè)病理診斷，在臨床實(shí)際診斷時(shí)很難獲得病理學(xué)證據，實(shí)際上更多的是依靠臨床癥狀體征和影像學(xué)的證據，因此，其病理性診斷缺乏充分的依據。而腔隙性腦梗死作為缺血性腦卒中的分類(lèi)中的一種，由于CT 等影像學(xué)證據在缺血性腦卒中診斷中的影響，對腔隙性腦梗死概念一直存在較大的學(xué)術(shù)爭議，因此，在腦梗死臨床試驗中，采用1995年國內的腦血管病的診斷分類(lèi)標準會(huì )存在以上爭議，應該根據臨床實(shí)際，合理表述其疾病類(lèi)型，在沒(méi)有充分證據時(shí)盡量不做病理性診斷。同時(shí)，鑒于對腔隙性梗死認識目前尚存在較多爭議，為了避免爭議，如果按1995年腦血管病分類(lèi)標準，建議暫不納入腔隙性梗死為宜；也可以結合現在國際通用的TOAST臨床分類(lèi)，并充分考慮臨床的實(shí)際操作情況，從藥物療效評價(jià)的需要出發(fā)確定腦梗死的合理的納入、排除標準。 2、臨床定位 從中藥的療效特點(diǎn)考慮，中藥治療腦梗死的臨床定位主要在腦保護治療及二級預防兩方面。但由于觀(guān)察藥物的預防效果需要很長(cháng)的時(shí)間和十分巨大的研究病例數，臨床試驗難度大、花費高，因此，目前申報的中藥新藥的臨床定位均屬前者，大部分用于腦梗死恢復期的治療。對此，專(zhuān)家們認為，只要有可信數據的支持，中藥新藥用于腦梗死恢復期是可行的，但從治療學(xué)角度看，建議藥物干預的時(shí)間盡可能早，盡量選擇急性期，即便是用于恢復期，也應以發(fā)病3個(gè)月以?xún)葹橐恕?/span> 3、納入、排除標準 腦梗死發(fā)生后，早期血管狀況不穩定，發(fā)病后1周內腦水腫是高峰期，也是病情最嚴重的時(shí)期，而2~3周后病情趨于穩定。因此在腦梗死的臨床藥物試驗中應注意考慮病理生理和疾病演變過(guò)程，不同發(fā)病時(shí)間的病例對神經(jīng)功能缺損的療效顯示度是不同的，藥物干預越早，療效顯示度可能越高。一般認為，從急性期后到患病6個(gè)月為恢復期，既往藥物臨床試驗納入病例的病程常含蓋了整個(gè)恢復期，這樣的病程時(shí)間跨度較大，對觀(guān)察藥物療效是不適宜的，應盡量避免。 對于納入的病例，應注意以下四點(diǎn)： 站長(cháng)yuanxu Email：nidd308@163.com （1）如果按現在國際通用的TOAST臨床分類(lèi)，應明確為非心源性腦梗死還是心源性腦梗死，兩者不能同時(shí)納入。 （2）病程應在發(fā)病3個(gè)月以?xún)取?/span> （3）神經(jīng)功能缺損程度不宜過(guò)輕，NIHSS評分應>7分。 （4）納入的患者應該為前循環(huán)障礙者。 4、療效指標及療效評價(jià)標準 對治療腦梗死的藥物療效評價(jià)，現主張采用多指標體系進(jìn)行評價(jià)，分三個(gè)層次--活動(dòng)水平評定、參與水平評定、身體水平評定�；顒�(dòng)水平評定的常用量表為巴氏指數（Bathel-Index），參與水平評定的常用量表為改良的Ranking量表，身體水平評定的常用量表為美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS），三個(gè)量表均為當前公認的量表。應該重點(diǎn)針對以上三個(gè)方面的進(jìn)行療效評價(jià)，中藥新藥臨床試驗應予采用。此外，按病證結合原則，對中醫的證候進(jìn)行定量或半定量評價(jià)。 至于生活質(zhì)量量表、基于患者報告的結局指標（PRO）是否可在藥物療效評價(jià)中作為主要療效評價(jià)指標，尚需進(jìn)一步在實(shí)踐中研究、探索。 關(guān)于療效評價(jià)標準的判定，需要根據使用的量表設定符合該量表的標準，其中，使用NIHSS量表減分評價(jià)有效性，需要考慮減分值的臨床價(jià)值和臨床意義，有的專(zhuān)家建議按達到一定減分值的兩分法（有效、無(wú)效）進(jìn)行療效評價(jià)，是否可行，尚需進(jìn)一步研究。 5、療程及療效觀(guān)察時(shí)點(diǎn) 宜根據品種的特性和研究目的決定藥物的療程。一般應該與擬上市后的用法用量一致，目前，多數的藥物的療程設計偏短，應該根據臨床實(shí)際，延長(cháng)期藥物觀(guān)察的療程。 對于療效觀(guān)察的時(shí)點(diǎn)，若中藥新藥用于急性期，專(zhuān)家們建議，終點(diǎn)訪(fǎng)視點(diǎn)為發(fā)病的第3個(gè)月末為宜；若中藥新藥用于恢復期，其終點(diǎn)訪(fǎng)視點(diǎn)如何確定尚存在不同的認識，可視具體情況而定，但也不宜太短。特別是應該注意的是如果訪(fǎng)視點(diǎn)與藥物的療程不一致，需要注意其停藥后患者治療措施的控制和隨訪(fǎng)期間盲法的繼續執行，防止相關(guān)因素對療效評價(jià)的影響。 6、對照及用藥方案： 有專(zhuān)家建議，對照組應強調基礎治療加載安慰劑或（符合倫理的）安慰劑對照，以保證試驗結果的可靠性，但基礎治療應該不影響藥物的療效評價(jià)，應該與藥物的臨床定位和作用特點(diǎn)相一致。 8、適應癥表述 適應癥的表述應體現病證結合，包括疾病名稱(chēng)、疾病分期、中醫證候、臨床主要表現等。 由于中藥新藥治療中風(fēng)病臨床研究的復雜性，以上的需要注意的問(wèn)題和形成的一些共識僅僅為現階段的初步認識，有的問(wèn)題還未能提出準確的方法和共識性的意見(jiàn)，還需要研究者在臨床試驗中結合現在醫學(xué)進(jìn)展和臨床試驗實(shí)際制定合理的方法，相關(guān)問(wèn)題我們也會(huì )繼續關(guān)注和討論，發(fā)現的問(wèn)題和形成的新觀(guān)點(diǎn)、新共識，也會(huì )陸續介紹，以供大家討論和參考。 |
