藥品臨床試驗設計要求隨機、盲法和對照藥物比較，以判斷和區別其實(shí)際的療效。我國藥品研發(fā)，以仿制國外已上市藥品為主；基于臨床認識和倫理學(xué)因素，臨床研究也多選擇針對目標適應癥的已有治療藥物為對照，即所謂的陽(yáng)性對照藥。目前，已公認的傳統假設檢驗(又稱(chēng)顯著(zhù)性檢驗)在臨床試驗中用于判斷藥物的療效是不合理的，它不能準確區分2藥療效差異的方向性和體現差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義。因此，國際上根據研究目的不同，普遍用非劣效、等效或優(yōu)效性假設檢驗。
1 顯著(zhù)性檢驗
無(wú)效假設H0：A藥療效一B藥療效=0
備擇假設H ：A藥療效≠B藥療效
結論：如P>0．05，按Or．=0．05的檢驗水準，不能拒絕H0假設；如尸≤0．05，則接受H 假設。
問(wèn)題是這種假設檢驗推斷的2個(gè)總體均數是否不相等，是純粹的統計學(xué)意義，而未體現實(shí)際的臨床意義，雖然有單雙側之分，如單側為H0： 。一 2=0，H。：。一 2>0(或 。一 2此外，對檢驗結論：①如P>0．05，表示2藥療效的差別無(wú)統計學(xué)意義，不拒絕H0假設，說(shuō)明現有數據尚無(wú)法對2藥療效的總體均數是否不等的判斷下結論，并不是當然的接受H0假設，即并非認為H0假設必然成立；而2藥療效的總體均數一定相等，此時(shí)有可能2藥療效的總體均數確實(shí)近似，也有可能是檢驗效能(把握度)不夠，尚需更大樣本量進(jìn)行檢驗。②如P≤0．05，2藥療效的差別有統計學(xué)意義，2藥療效的總體均數確實(shí)不相等；但這種統計學(xué)意義的差異不一定具有實(shí)際的臨床意義，可能其臨床意義卻是優(yōu)效、等效或非劣效的，因此傳統的假設檢驗，無(wú)論是何結論，都無(wú)法判定所比較的2藥是優(yōu)效、等效、還是非劣效。顯然，這種方式所得結論是不符合臨床試驗的目的要求的；但在國內的臨床試驗中，這種檢驗卻屢見(jiàn)不鮮。本文就對非劣效、等效或優(yōu)效性試驗設計中的有關(guān)統計檢驗原則，進(jìn)行相應的闡釋?zhuān)�關(guān)于臨床試驗中的統計學(xué)一般原則，見(jiàn)ICH E9⋯。 
2 非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗
2．1 統計學(xué)原理
統計學(xué)家們提出了區間假設檢驗的方法，以臨床意義的差異△來(lái)進(jìn)行假設檢驗，即非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗的概念和方法。這種臨床意義的差異△，不是特指藥物的療效指標，也可用于評估安全性，本文主要探討療效方面的應用。盡管安全性指標也可確
定差異△，但對療效終點(diǎn)的許多討論，不適用于評估安全性試驗。
2．1．1 非劣效檢驗
非劣效性試驗⋯指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應，在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗。設A藥為待確證療效的試驗藥，B藥為對照藥，下同。非劣效試驗的假設檢驗如下。
無(wú)效假設H。：A藥療效一B藥療效≤ 一△
備擇假設H，：A藥療效一B藥療效>一△
結論：如P>0．025，按單側 =0．025的檢驗水準不能拒絕Hn假設，即無(wú)法判斷A藥不差于B藥；如P≤0．025，則接受H 假設，可認為A藥不差于B藥。根據非劣效試驗的統計學(xué)原理，治療差異(A藥療效一B藥療效)>0，則試驗藥的療效較好；治療差異一△，則試驗藥非劣效于對照藥，此處的△表示臨床意義上判斷療效不差、所允許的最大差異值，即非劣效試驗的判斷界值。 
2．1．2 等效性檢驗
等效性試驗指主要研究目的是要顯示2種或多種處理的反應間差異的大小，在臨床上并無(wú)重要性的試驗，通常通過(guò)顯示真正的差異、在臨床上可以接受的等效的上下界值間來(lái)證實(shí)。等效性試驗的假設檢驗如下。
無(wú)效假設H。：A藥療效一B藥療效≤ 一△
或A藥療效一B藥療效≥△
備擇假設H，：一△藥療效一B藥療效<△
結論：如Pl>0．025或P2>0．025，按2a=0．05的檢驗水準不能拒絕H。假設，即無(wú)法判斷A藥等效于B藥；如P ≤0．025且Pz≤0．025，則接受H 假設，可認為A藥等效于B藥。
2．1．3 優(yōu)效性檢驗
優(yōu)效性試驗指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應優(yōu)于對比制劑(陽(yáng)性或安慰劑對照)的試驗。優(yōu)效性試驗的假設檢驗如下。
無(wú)效假設H。：A藥療效一B藥療效≤△
備擇假設H，：A藥療效一B藥療效>△
結論：如P>0．025，按單側 =0．025的檢驗水準不能拒絕Hn假設，即無(wú)法判斷A藥優(yōu)于B藥；如P≤0．025，則接受H 假設，可認為A藥優(yōu)于B藥。實(shí)際應用中，更多采用的是可信區間法檢驗，它是分析時(shí)最直接的方法，且比假設檢驗可提供更多的信息。非劣效性試驗中，僅關(guān)注1個(gè)方向的可能差異，因此試驗藥與對照藥的療效差異的單側97．5％(或雙側95％)可信區間，應當完全在一△值的右側，即其單側97．5％(或雙側95％)可信區間的下限應該大于設定的判斷界值一△，即[單側97．5％CI(A—B)的下限]>一△(或[雙側95％ CI(A—B)下限]>一△)；同理，在等效性試驗中，等效的結果應該是其95％可信區間范圍，包括在一△一△，即一△< [95％CI(A—B)]<△；而優(yōu)效性試驗的結果，則應該是其單側97．5％(或雙側95％)可信區間的下限大于△值，即[單側97．5％ CI(A—B)下限]>△或[雙側95％ CI(A—B)下限]>△。 recruit.druggcp.net 
2．2 適用范圍
對1個(gè)新研發(fā)的試驗藥，通常具有某方面的優(yōu)勢，如給藥方便、耐受性較好、毒性較低或價(jià)格便宜等；一般需與安慰劑進(jìn)行優(yōu)效性試驗，以比較其真正的療效和安全性，來(lái)判斷其上市的利益風(fēng)險。如果當前已有上市、曾用優(yōu)效性試驗證實(shí)為有效藥物，還常與其進(jìn)行比較，并判定待驗證藥物的療效至少不差于(非劣于)已上市的有效藥物。作為其上市的最低標準，非劣效性試驗通常用于與已上市的有效藥物或標準治療方案進(jìn)行比較，以求能提供1個(gè)新的治療選擇。少數情況下，當安慰劑對照不被允許或違反倫理時(shí)，用以間接證明試驗藥優(yōu)于安慰劑。等效性試驗的應用多見(jiàn)于對同一活性成分的生物等效性以及血漿無(wú)法測定時(shí)的臨床等效驗證。對國內尚未上市的藥品，無(wú)論是創(chuàng )新藥還是仿制藥，如選安慰劑為對照，則應證實(shí)其優(yōu)效性。如選國內已上市的同一治療領(lǐng)域的藥物作為陽(yáng)性對照藥，則應至少驗證其具有非劣效性。與已上市藥物具有相同活性成分的藥品，應進(jìn)行生物等效性或臨床等效性驗證。這既是我國非劣效、等效和優(yōu)效性試驗的適用范圍，也是國際多數藥品注冊管理機構共同的基本要求。
2．3 判斷界值(△)的確定
非劣效、等效和優(yōu)效性試驗的區間檢驗與傳統假設檢驗最大的不同是考慮了臨床意義，以臨床意義的差異△來(lái)進(jìn)行假設檢驗。因此，如何確定這個(gè)療效差異的判斷界值就至關(guān)重要。若△太大，將把療效遠不如對照藥的藥物，判斷為有效或等效；若△太小，則可能將本來(lái)可推廣應用的有效藥物，誤判為無(wú)效而得不到及時(shí)上市，并且所需的樣本含量可能會(huì )大得不切實(shí)際。因此，△的確定應當合適，理論上應該是藥效間具有臨床意義的最大允許差異值；但實(shí)際確定起來(lái)往往較困難和復雜，需要根據已有的文獻數據，設計類(lèi)型及數據的分布類(lèi)型，從臨床認識水平及成本效益來(lái)綜合考慮，將統計學(xué)推理和臨床判斷相結合。 
2．3．1 非劣效檢驗
非劣效檢驗的△值的確定最為復雜，通常參考陽(yáng)性對照藥與安慰劑間的療效差異，即陽(yáng)性對照藥的絕對療效來(lái)判定，需要達到2個(gè)目標(滿(mǎn)足2個(gè)條件)才是適合的判斷界值：使試驗藥物(A)療效既要優(yōu)于安慰劑(P)以保證藥物的有效性(A—P>0)；又要好到不差于陽(yáng)性對照藥(B)(A—B>一△)。因此，ICH及EMEA等均推薦，同時(shí)包括安慰劑對照和陽(yáng)性對照藥的3個(gè)試驗組設計的研究，試驗藥必須證明在統計學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑(試驗產(chǎn)品與安慰劑差異的雙側95％可信區間的下限必須>0；如果試驗藥和參照藥均未能顯示、在統計學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗不靈敏或者是測定方法不靈敏)；然后，要用臨床判斷來(lái)評價(jià)所觀(guān)察到的結果與安慰劑的差異，是否具有臨床意義。
在國內研究設計中，更多見(jiàn)僅為試驗藥組和陽(yáng)性對照組2試驗組研究；而沒(méi)有安慰劑對照組，且陽(yáng)性對照藥的絕對療效常不易確定，這時(shí)就要檢索文獻，參考歷史數據，并利用薈萃分析等以找出所用陽(yáng)性對照藥和安慰劑進(jìn)行比較的同類(lèi)研究，估計在目標患者人群中、陽(yáng)性對照藥物和安慰劑之間的差異，確定藥效靈敏度(sensitivity to drug efects)。關(guān)于對照藥的選擇原則及其優(yōu)缺點(diǎn)的考慮，請參見(jiàn)ICH—El0_2]。需注意，藥效靈敏度和試驗的檢測靈敏度(assay sensi—tivity)是不同的，很多情況下，藥效靈敏度難以維持恒定不變。由于臨床實(shí)踐可能發(fā)生變化，或者測量效果的標準或方法的不同，某些既往的研究結論可能會(huì )毫無(wú)意義。當前試驗設計中，應考慮和既往試驗進(jìn)行比較，看是否有可能會(huì )影響治療結果的變化。例如，人選標準、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、測定終點(diǎn)、評價(jià)時(shí)間等。如果試驗設計有不可避免的差異，那么其差異的意義應當認真考慮，這有可能導致無(wú)法確定合適的非劣效性界值。另外，還應當考慮陽(yáng)性對照藥的療效隨時(shí)間發(fā)生的變化。例如，在某些情況下，可能由于醫療水平總體改善，疾病或事件的發(fā)生率降低了，計算時(shí)只能用較近期的研究，如果不能確保近期的試驗與當前試驗中治療效果的恒定性，那么選擇非劣效性邊界時(shí)，應當保守一些。為保持已確定的△值的可靠性，應當重視試驗的檢測靈敏度和嚴格控制試驗的質(zhì)量，保證陽(yáng)性對照藥在試驗中、顯示出其應有的療效。在充分考慮了以上因素的基礎上，當試驗目的是通過(guò)與陽(yáng)性對照藥比較，間接說(shuō)明試驗藥優(yōu)于安慰劑時(shí)，在確保試驗藥和安慰劑的間接療效差異的95％可信區間的下限>0時(shí)，△可選為試驗藥與對照藥療效差異95％可信區間的下限；但通常選擇比這一間接計算提示的數值小一些的值。對試驗目的是為說(shuō)明試驗藥可代替陽(yáng)性對照藥而療效無(wú)顯著(zhù)降低時(shí)(非劣效性試驗最常見(jiàn)的目的)，通常做法是以陽(yáng)性對照藥與安慰劑之間預期療效差異的百分比來(lái)確定△值。FDA認為，應該不大于有效藥物與安慰劑間療效差異值的1／2。有些學(xué)者提出_3]，選定療效指標測定的1／5～1／2個(gè)標準差，或陽(yáng)性對照藥療效均數的1／10～1／5，相對數(如率、比值)最大不超過(guò)陽(yáng)性對照組樣本率的1／5。但如此確定的理由尚不充分，還須通過(guò)臨床證據來(lái)確認和認可△值無(wú)重要差異的意義 ]。實(shí)際做法(尤其對市場(chǎng)上目前只有1個(gè)有效藥物時(shí))是對臨床醫生進(jìn)行調查，了解他們認為無(wú)關(guān)緊要的差異，有多大范圍，根據他們回答結果和分析選擇△。如果預期試驗藥的安全性?xún)?yōu)于陽(yáng)性對照藥(其他情況包括：給藥途徑更方便、劑量更方便、次要療效終點(diǎn)更優(yōu)等)，由于有安全性方面的受益作為補償，可稍微降低療效，選擇較大的△值，但應能證明療效優(yōu)于安慰劑。這種情況下，選擇復合的主要終點(diǎn)十分有用，可以用1個(gè)終點(diǎn)證明安全性的優(yōu)效性；而另1個(gè)終點(diǎn)證明療效的非劣效性。 
2．3．2 等效性檢驗
等效性檢驗的△一般較為確定，在生物等效性研究中，當評價(jià)2種劑型的藥代動(dòng)力學(xué)參數平均值是否足夠接近時(shí)，2者比值90％可信區間在80％ ～125％成為可接受的標準，此時(shí)的△為±Ln 0．8。當用生物等效性試驗不可能時(shí)(例如仿制的吸人藥或外用藥等局部用藥)，可進(jìn)行臨床等效性試驗，得出雙側95％可信區間，其等效界值的確定仍然是統計學(xué)推理和臨床判斷相結合，具體藥品具體分析，而無(wú)恒定的界值數值。
2．3．3 優(yōu)效性檢驗
對優(yōu)效性檢驗，一般情況下取A=0(絕對數指標)或1(相對數指標)；特殊情況，需確定另外的數值。
2．4 樣本含量和檢驗效能
對樣本含量和檢驗效能的具體計算公式，請參考有關(guān)文獻[3，5—7]。需注意，所用公式的假定前提和適用條件，通常受試者被隨機分配到試驗組(A藥)和對照組(B藥)；2組方差齊性。雙側檢驗取僅：0．05，單側檢驗取僅=0．025；B取0．1或0．2。目前認為，在生物等效性研究中例外，取單側為0．05。通常用陽(yáng)性對照的非劣效性試驗、等效性試驗、優(yōu)效性試驗，所需樣本含量均較安慰劑對照試驗大。因為，一般確定的優(yōu)效界值小于等效界值，也小于非劣效界值。因而所得樣本含量由少到多可依次排列為：安慰劑對照優(yōu)效試驗、非劣效性試驗、等效性試驗和陽(yáng)性對照優(yōu)效試驗。若取非劣效界值為陽(yáng)性對照與安慰劑療效差異△的1／2，則進(jìn)行陽(yáng)性對照非劣效性試驗所需的樣本含量，至少是安慰劑對照優(yōu)效性試驗的4倍。試驗中，還應考慮到病人的脫落、2組比例不同、因依從性問(wèn)題而引起稀釋效應等因素，來(lái)校正估計實(shí)際的樣本含量(Ⅳ)，例如，設脫落率為Q，則Ⅳl 。 =Ⅳ re ／(1一Q) ．5 統計推斷【8 J
從實(shí)際的國內臨床試驗看，將試驗藥和陽(yáng)性藥在臨床療效上的非劣效、等效甚至優(yōu)效，錯誤地稱(chēng)為“療效相當”的現象并不少見(jiàn)，有時(shí)會(huì )將非劣效性試驗誤認為是設計為等效性試驗。只有認清不同研究設計所要達到的目的，才能正確地下結論。對非劣效性試驗，下結論時(shí)一定要注意考察檢測靈敏度和研究質(zhì)量，必須分析其可能的影響因素，估計對檢測靈敏度的影響。如果按照非劣效性試驗設計，結果試驗藥的效應好于陽(yáng)性對照藥。當非劣效性試驗的無(wú)效假設被拒絕，可進(jìn)一步檢驗其是否具有優(yōu)效性；如果治療作用的95％可信區間既大于一△，也大于0，那么在5％水平(P<0．05)有優(yōu)效性的證據。在這種情況下，可計算與優(yōu)效性檢驗相關(guān)的P值，并評價(jià)這一P值是否足夠小，以拒絕無(wú)差異的假設。只要新藥與對照藥的安全性特點(diǎn)相似，通常證明優(yōu)效本身就足夠；但當不良事件增加時(shí)，一定要估計作用的大小，以評價(jià)臨床上受益是否足以超越不良反應。即從非劣效性試驗向優(yōu)效性試驗轉換是可行的，前提是：試驗要按照非劣效性試驗的嚴格要求來(lái)設計和實(shí)施，并按照意向治療原則進(jìn)行分析。如果優(yōu)效性試驗結果表明，治療組間差異無(wú)顯著(zhù)性，試驗目的從優(yōu)效性向非劣效性轉換是可行的，前提是對照治療的非劣效性邊界，要事先指定或具有充分的合理理由(可能性極小，僅限于有廣泛接受的公認△值的情況)；意向治療原則(nTI')的全分析集(FAS)和符合方案集(PP)分析的結果應相似，顯示劣效性無(wú)效假設的可信區間和P值；試驗按照非劣效性試驗的嚴格要求設計和實(shí)施(見(jiàn)ICH E9和El0)；試驗的靈敏度足夠高，以確保能夠檢測出實(shí)際的差異；有直接或間接證據表明，對照治療顯示其應有的療效。
3 審評要求
藥品審評部門(mén)常關(guān)注以下幾方面內容。研究設計非劣效性試驗有時(shí)會(huì )被誤認為是試驗設計為等效性試驗，而產(chǎn)生混淆。應該根據不同的研究目的，選擇適當研究比較類(lèi)型，注意非劣效、等效和優(yōu)效性設計3者之間的聯(lián)系和區別，選擇合適的對照組。關(guān)于對照藥的選擇，ICH—El0已進(jìn)行了全面的闡釋。應該在試驗方案中，對研究的假設事先明確，須注意傳統的假設檢驗，由于不能準確區分2藥療效差異的方向性和體現差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義，不適于判斷藥物臨床試驗的療效。非劣效界值的確定 要比較的藥效間差異的判斷界值的確定至關(guān)重要，尤其是非劣效界值的確定，需要詳細分析論證，對其數值的計算和假定，應合理有據，并且無(wú)精確統一的算法；而是統計學(xué)推理和臨床判斷綜合考慮的結果。在設計階段確定，研究中一般不得更改。
研究的把握度試驗結果應得出統計學(xué)結論，以確保足夠的把握度，臨床意義的差異△越小，所需的樣本量越大。進(jìn)行陽(yáng)性對照的非劣效性試驗所需的樣本含量，至少是安慰劑對照優(yōu)效性試驗的4倍。統計分析過(guò)程用正確的統計量，建議療效間的差異以雙側95％可信區間表示。統計學(xué)結果所揭示的臨床意義應當重視試驗的檢測靈敏度和試驗質(zhì)量的控制，保證陽(yáng)性對照藥在試驗中顯示出其應有的療效，分析既往成功的同類(lèi)試驗的設計要點(diǎn)和結果，分析可能降低檢測靈敏度的種種因素及其對結論的影響。應注意，試驗中的以下因素常能降低試驗的檢測靈敏度：如研究人群對藥物作用的反應較差；對治療的依從性差；同時(shí)合并其他用藥，干擾了或降低了對受試藥物的反應范圍、程度；部分受試者有自發(fā)改善而不會(huì )對藥物有反應；診斷標準不明確，而入選了無(wú)所研究疾病的陰性患者；療效指標不敏感；療效指標測量變異太大；盲法不嚴格，導致評價(jià)偏倚等。