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| 血液透析器雖然是一次性使用產(chǎn)品，但由于該產(chǎn)品與患者血液直接接觸，累積作用時(shí)間長(cháng)，且生產(chǎn)工藝要求復雜，屬高風(fēng)險產(chǎn)品。在產(chǎn)品注冊申報過(guò)程中，為保證對產(chǎn)品的安全性、有效性作出全面科學(xué)的評價(jià)，需要生產(chǎn)者提供全面的技術(shù)性支持資料，以利于更加科學(xué)、準確的評價(jià)產(chǎn)品的風(fēng)險及效益，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊申報的效率。 根據審評該類(lèi)產(chǎn)品的經(jīng)驗，現就一次性透析器注冊申報過(guò)程中需要注意的問(wèn)題進(jìn)行闡述，希望能對申請注冊企業(yè)有所幫助。需要說(shuō)明的是下述內容僅是當前我們對透析器產(chǎn)品的一些認識，而非強制性要求。 一、產(chǎn)品的技術(shù)報告應系統、全面的論述申報產(chǎn)品的研究、設計、生產(chǎn)加工過(guò)程，提供申報產(chǎn)品預期用途、技術(shù)特征、風(fēng)險分析、安全有效性評價(jià)及國內外應用情況等方面的技術(shù)文件。其中需重點(diǎn)關(guān)注以下內容： 1.明確產(chǎn)品各部分組成材料、化學(xué)名稱(chēng)、原材料生產(chǎn)廠(chǎng)家的生產(chǎn)資質(zhì)、材料的生物學(xué)性能及研究報告等。原材料是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素，生產(chǎn)企業(yè)應盡量選擇有相關(guān)應用史的原材料，并重點(diǎn)提供透析膜、外殼、封口膠等原材料的評估資料。 2.膜結構及性能的相關(guān)數據及研究報告。透析膜的結構及性能如膜的大小、數量、厚度、孔徑分布情況是最終決定產(chǎn)品性能及臨床應用效果的關(guān)鍵技術(shù)指標，企業(yè)應提供產(chǎn)品研究、設計、臨床應用的相關(guān)性及生產(chǎn)加工等方面的論證資料。 3.產(chǎn)品工藝控制及殘留溶劑評價(jià)的相關(guān)數據及研究資料。企業(yè)應提交產(chǎn)品的生產(chǎn)加工過(guò)程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體、粘合劑及溶劑等殘留物的控制情況等。產(chǎn)品安全性評價(jià)應包括粘合劑、溶劑等組分的毒性評價(jià)、殘留量指標控制及論證、檢測方法及檢測數據等內容。 4.申報產(chǎn)品有效期及包裝材料安全性評價(jià)的相關(guān)材料和驗證報告。 5.標準中應明確滅菌方法及技術(shù)要求，提供產(chǎn)品滅菌驗證報告。如采用環(huán)氧乙烷滅菌，包裝袋應阻菌通氣并提供環(huán)氧乙烷解析情況。 6.熱原反應是透析器最嚴重的不良反應之一。應注意熱原用滅菌的方法是無(wú)法消除的，除內毒素外還存在其它可引起熱原反應的化學(xué)物質(zhì)，因此必須從生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制來(lái)保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗的方法檢測可能出現的熱原物質(zhì)。透析器是和血液長(cháng)期接觸的器具，進(jìn)行熱原檢測時(shí)宜用兔法進(jìn)行檢測，而不宜單純地檢測內毒素的存在與否來(lái)判定有無(wú)潛在熱原反應的風(fēng)險。 7.透析器的滅菌方法及殘留物的安全性評價(jià)極為重要。不僅不同材料需采用不同的滅菌方法，而且滅菌后的殘留物也不相同，都需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。如：透析首次使用綜合癥的發(fā)生就和滅菌后殘留的環(huán)氧乙烷密切相關(guān)。常見(jiàn)由于透析器滅菌后殘留物導致的不良反應的報道。 8.申報企業(yè)根據GB/T16886.1、GB/T16886.4的要求提供產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)報告。對于患者來(lái)說(shuō)，一次性使用透析器累積作用時(shí)間長(cháng)，因此，產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)報告應考慮其累積效應。 二、注冊產(chǎn)品標準應是在遵從有關(guān)法律、法規的要求，執行國家或行業(yè)標準基礎上,根據產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求，注冊產(chǎn)品標準中技術(shù)要求及試驗方法均應經(jīng)過(guò)驗證。一次性透析器產(chǎn)品標準應注意以下幾方面的內容： 1.注冊產(chǎn)品標準要求應不低于行業(yè)標準。 2.透析器的品種較多，產(chǎn)品標準中應明確申報產(chǎn)品的各部分材料構成，根據膜結構參數、血室容量等技術(shù)特征劃分產(chǎn)品型號。 3.產(chǎn)品的性能檢測，主要包括結構密合性、溶質(zhì)清除率、超濾率、血室容量、流體阻力、壓力降等。由于透析器及臨床應用方式的多樣性，企業(yè)應根據產(chǎn)品自身特點(diǎn)進(jìn)行制定相應的性能指標。 三、臨床試驗資料除嚴格按照《醫療器械臨床試驗規定》的要求提供外，還需注意以下幾方面的內容： 1.試驗對象的選擇： (1)試驗對象的選擇原則上應為慢性腎衰竭患者。 (2)試驗對象應具有代表性。 (3)試驗對象若有貧血等其它不適合試驗的癥狀，應予排除。 2.試驗方案： (1)多中心研究，且各中心方案必須一致。 (2)足夠的樣本量，符合統計學(xué)要求。 (3)對照組與試驗組應按隨機原則分配。 (4)有明確的評價(jià)指標。如超濾率、溶質(zhì)（尿素氮、肌酐等）清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積等。 (5)試驗組和對照組的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間應相同。 (6)采用經(jīng)典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件。 3.臨床試驗報告： (1)臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致。 (2)明確所有病例是否全部完成隨訪(fǎng)，完成隨訪(fǎng)病例是否均納入統計，失訪(fǎng)病例需明確失訪(fǎng)原因。 (3)提交療效評價(jià)與安全性評價(jià)統計過(guò)程中所涉及到的原始數據。 (4)報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗用器械的關(guān)系。對于所采取的處理措施需予以明確。 上述要點(diǎn)是根據當前對一次性透析器進(jìn)行技術(shù)審評的實(shí)際狀況，在企業(yè)提交的申報資料基礎上對存在的重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行的階段性總結，不可能涵蓋所有的問(wèn)題，僅供生產(chǎn)者準備申報資料時(shí)參考。隨著(zhù)對一次性透析器產(chǎn)品認識的不斷深入和相關(guān)法規制度的不斷健全，相關(guān)要求可能會(huì )隨時(shí)調整并逐步趨于完善。 |
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