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| 相關(guān)背景 2019年7月，在我國個(gè)性化醫療器械監管史上具有重要意義。國家藥監局、國家衛生健康委聯(lián)合發(fā)文，正式發(fā)布《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》，該規定將于2020年1月1日起施行。 一、監管突破醫療機構作為共同備案人 由于醫療器械風(fēng)險級別存在差異，監管部門(mén)采取了不同等級的監管方式。 首先，從分級分類(lèi)管理上可以將個(gè)性化醫療器械分為定制式醫療器械和患者匹配醫療器械。 滿(mǎn)足以下四點(diǎn)的器械可以認定為定制式醫療器械。一是用于診斷治療罕見(jiàn)特殊病損情況，預期使用人數極少，沒(méi)有足夠的人群樣本開(kāi)展臨床試驗；二是我國已上市產(chǎn)品難以滿(mǎn)足臨床需求；三是由臨床醫生提出，為滿(mǎn)足特殊臨床需求而設計生產(chǎn)；四是用于某一特定患者，預期能提高診療效果。 定制式產(chǎn)品臨床使用限定嚴格，受眾面較窄，但是由于臨床應用的緊迫性和必要性，采用了不同于《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》中要求的注冊管理模式，允許其僅通過(guò)上市前備案就可以生產(chǎn)和使用。需要注意的是，醫療機構作為共同備案人，參與到醫療器械全生命周期監管中，與醫療器械生產(chǎn)企業(yè)共同分擔權利和義務(wù)，這無(wú)疑是一次重大的器械監管變革和創(chuàng )新。定制式醫療器械以臨床應用為導向，從發(fā)起、設計、生產(chǎn)到產(chǎn)品性能確認，醫療機構和主診醫師組成醫工交互團隊，緊密溝通交流，確保產(chǎn)品的安全性和有效性。 患者匹配醫療器械有如下特點(diǎn)：一是在依據標準規格批量生產(chǎn)醫療器械產(chǎn)品基礎上設計生產(chǎn)、匹配患者個(gè)性化特點(diǎn)，實(shí)質(zhì)上可以看作標準化產(chǎn)品的特定規格型號；二是其設計生產(chǎn)必須保持在經(jīng)過(guò)驗證確認的范圍內；三是用于可以進(jìn)行臨床研究的患者人群。 不同于定制式醫療器械，患者匹配醫療器械應當按照《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》的規定進(jìn)行注冊或者備案，注冊/備案產(chǎn)品的規格型號為所有可能生產(chǎn)的尺寸范圍。這里的備案是指第一類(lèi)醫療器械實(shí)行備案管理，與定制式醫療器械的上市前備案的主體、方式和內容都不相同。當定制式醫療器械臨床使用病例數及前期研究能夠達到上市前審批要求時(shí)，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應當按照《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定，申報注冊或者辦理備案。符合倫理準則且真實(shí)、準確、完整、可溯源的臨床使用數據，可以作為臨床評價(jià)資料用于注冊申報。這明確了定制式醫療器械和患者匹配醫療器械的關(guān)系。 二、域外經(jīng)驗豁免注冊審批 美國、歐盟、澳大利亞、加拿大等國家和地區對于定制式器械采取了與我國類(lèi)似的監管模式，即豁免注冊審批。 在美國，個(gè)性化醫療器械包括定制式器械和患者匹配器械兩類(lèi)。FDA明確了定制式器械可以豁免510(k)和PMA審批時(shí)的具體要求，這是由其設計生產(chǎn)和臨床應用特點(diǎn)決定的。作為醫療器械產(chǎn)品，定制式器械仍要滿(mǎn)足質(zhì)量管理體系基本要求，包括企業(yè)登記和器械列名、設計控制、醫療器械不良事件上報等。定制式器械上市前審批要求相比常規醫療器械而言較低，但FDA也明確了詳細的上市后監管要求，包括生產(chǎn)企業(yè)應撰寫(xiě)并提交每個(gè)定制式醫療器械的年度報告。 FDA公布的信息顯示，目前已批準的患者匹配器械主要包括骨科手術(shù)導板、骨科關(guān)節置換假體、顳下頜關(guān)節假體、齒科基樁等，這些產(chǎn)品均獲得510(k)批準上市，通過(guò)與參照器械進(jìn)行比較，證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同。其中，參照器械既可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是規格尺寸定型的常規器械；既可以是通過(guò)傳統工藝生產(chǎn)的醫療器械，也可以是用新工藝（如3D打�。┘庸ざ傻漠a(chǎn)品。 歐盟醫療器械指令規定，定制式器械的申請和監管并不交由公告機構進(jìn)行，而是由各國主管部門(mén)負責。主管部門(mén)以指南、網(wǎng)頁(yè)等形式提供指導和說(shuō)明。制造商或其指定的代理人需要向注冊所在地主管部門(mén)遞交相應的申請，并按照各主管部門(mén)的具體要求進(jìn)行申報。歐盟的定制式器械包括處方眼鏡、頜面假體、耳內式助聽(tīng)器、關(guān)節置換植入物等。 澳大利亞藥物管理局(TGA)于2012年發(fā)布了定制式醫療器械介紹，明確了這類(lèi)產(chǎn)品的定義和監管要求�！吨委熡闷贩ㄒ�2002》給出的可能的定制式器械目錄中，包括齒科產(chǎn)品，如牙冠、齒橋和假牙；義眼或玻璃眼；足部矯正鞋；假肢；處方眼鏡。因為這類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險較低，所以不需要進(jìn)行上市前評估，或者列入澳大利亞治療用品登記表。定制式器械的制造最低需要滿(mǎn)足符合性評估程序。 加拿大衛生部(Health Canada，HC)的職能之一是評估醫療器械的安全性、有效性和質(zhì)量，并授權其在加拿大境內上市銷(xiāo)售。2011年12月，HC最新修訂的加拿大醫療器械法規中規定了定制式器械的定義。法規第75條規定，第Ⅰ類(lèi)和第Ⅱ類(lèi)定制式器械應在標簽中明示“定制式器械”，且標明器械名稱(chēng)和制造商名稱(chēng)后方可進(jìn)口或銷(xiāo)售。法規第70條規定，第Ⅲ類(lèi)和第Ⅳ類(lèi)（注：加拿大醫療器械法規依據器械的使用風(fēng)險將醫療器械分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四類(lèi)，Ⅰ類(lèi)器械風(fēng)險最低，Ⅳ類(lèi)器械風(fēng)險最高。）定制式器械應通過(guò)特殊路徑申報并獲得衛生部批準后方可進(jìn)口或銷(xiāo)售。所謂特殊路徑，即適用于緊急情況，或者傳統治療方法失敗、無(wú)法獲得、不適用時(shí)的醫療器械。定制式器械制造商可自行下載特殊路徑申報所需表格及填表說(shuō)明，重點(diǎn)分析產(chǎn)品的受益和風(fēng)險，HC評估并決定是否批準用于患者。 國際醫療器械監管機構論壇（IMDRF）于2017年成立工作組，研究個(gè)性化醫療器械的監管模式。IMDRF工作組由中國、澳大利亞、美國、歐盟、加拿大、日本等國家和地區的醫療器械監管機構組成，旨在推進(jìn)醫療器械在全球的監管協(xié)調統一。個(gè)性化器械工作組的研究工作由個(gè)性化醫療器械的定義和分類(lèi)開(kāi)始，逐步深入推進(jìn)到對于監管路徑的研究。個(gè)性化醫療器械包括定制式醫療器械、患者匹配醫療器械和適應性醫療器械三類(lèi)。其中，前兩者與我國的定制式醫療器械、患者匹配醫療器械的內涵相同，而適應性醫療器械是指在使用中醫生可根據生產(chǎn)企業(yè)預先驗證的范圍，對器械進(jìn)行一定的調整、矯正、組裝和成型，與患者進(jìn)行生理解剖匹配的醫療器械。這類(lèi)產(chǎn)品目前在各個(gè)國家都是按照常規產(chǎn)品審批，并沒(méi)有單獨區分出來(lái)。 如果說(shuō)定制式醫療器械是全過(guò)程個(gè)性化，患者匹配器械是生產(chǎn)使用個(gè)性化，那么適應性器械就是使用個(gè)性化，三者個(gè)性化程度逐漸降低。今年，工作組正在對這三類(lèi)個(gè)性化醫療器械監管路徑進(jìn)行研究，目前根據征求意見(jiàn)稿來(lái)看，同樣是按照定制式醫療器械豁免注冊審批、患者匹配器械和適應性器械適用常規醫療器械審批路徑進(jìn)行要求。 三、發(fā)展可期個(gè)性化器械指導原則將陸續發(fā)布 雖然定制式醫療器械可以通過(guò)豁免上市前審批得以生產(chǎn)、使用，但該類(lèi)產(chǎn)品畢竟是少數，大多數產(chǎn)品仍然按照患者匹配器械通過(guò)審評審批流程進(jìn)入市場(chǎng)流通。那么對于監管機構來(lái)說(shuō)，需要建立技術(shù)審查指導原則，統一審評尺度，指導企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和申報。 在這樣的背景下，國家藥監局醫療器械技術(shù)審評中心于2018年發(fā)布了《定制式增材制造醫療器械技術(shù)審查指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。后隨著(zhù)《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》的發(fā)布，對該指導原則的名稱(chēng)和使用范圍進(jìn)行了修訂，更名為《無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》，有望在今年正式發(fā)布。 該指導原則聚焦采用3D打印工藝制成的骨科、口腔個(gè)性化醫療器械的技術(shù)審評關(guān)注點(diǎn)，首次按照醫工交互條件和醫工交互能力兩方面，把技術(shù)審評關(guān)注的要點(diǎn)串聯(lián)起來(lái)。醫工交互條件是對軟、硬件的客觀(guān)要求，包括個(gè)性化設計和增材制造生產(chǎn)工藝整個(gè)流程中的軟件、3D打印設備、原材料、打印工藝、后處理工藝、驗證測試。而醫工交互能力是指由醫生和工程師組成的團隊的設計開(kāi)發(fā)整體實(shí)力，由于個(gè)性化醫療器械的個(gè)性化設計、生產(chǎn)和使用，醫工合作是貫穿始終的。如果設計開(kāi)發(fā)能按照醫工交互條件和能力的要求完成，已經(jīng)能夠基本保證醫療器械的安全性和有效性，所以該指導原則的覆蓋范圍比較全面。 出于對未知領(lǐng)域的尊重和留白，該指導原則增加了適用范圍的限定。但是未知問(wèn)題有時(shí)可以采用慣常模式和已知方法解答。比如，定制式醫療器械雖然采用備案制，無(wú)需技術(shù)審評，但是生產(chǎn)企業(yè)仍然需要制定一套完善的質(zhì)量管理體系，保證每批次產(chǎn)品的質(zhì)量可控，那么本指導原則的相關(guān)內容可以作為參考。 雖然監管部門(mén)已經(jīng)制定并發(fā)布了針對個(gè)性化醫療器械的法規和指南，搭起了監管框架，但是，個(gè)性化醫療器械監管中還存在許多管理和技術(shù)層面的問(wèn)題和挑戰，需要面對與解決完善。關(guān)于個(gè)性化3D打印醫療器械的一系列指導原則正在陸續制定中，對此，我們充滿(mǎn)期待。 |
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