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| 一、前言 一次性無(wú)菌導尿管在臨床廣泛應用于手術(shù)、尿潴留、尿道損傷、良性前列腺增生癥、膀胱腫瘤等患者，按用途可分為留置導尿管和間歇導尿管，按照原材料可以分為金屬和高分子，由于尿道疼痛和觸覺(jué)、壓力感受神經(jīng)分布豐富，導尿術(shù)會(huì )引起黏膜損傷及導尿管本身帶來(lái)的疼痛、刺激、恐懼等問(wèn)題。為提高導尿成功率，同時(shí)減輕不適感，臨床常配合使用潤滑劑或者表面涂層，提高表面潤滑性。 在提交注冊申報資料時(shí)需要安全性、有效性文件林林總總，申請人容易出現疏忽和遺漏。本文對導尿管的監管類(lèi)別、常用潤滑劑和涂層的臨床應用進(jìn)行綜述，對在注冊申報時(shí)需要考慮的問(wèn)題進(jìn)行系統思考，希望對此類(lèi)醫療器械注冊及技術(shù)審評工作有助益。 二、監管類(lèi)別 根據原國家食品藥品監督管理總局于2017年8月31日發(fā)布的《醫療器械分類(lèi)目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新《分類(lèi)目錄》），導尿管的監管類(lèi)別為14-05-03，自2018年8月1日起施行。根據導尿管是否帶有潤滑劑或者涂層、潤滑劑或涂層的成分或者發(fā)揮作用的原理不同，可以劃分為不同的注冊單元。涂層表面改性處理方式或表面結構不同而影響產(chǎn)品安全有效的，原則上劃分為不同的注冊單元。產(chǎn)品的主要材料、結構組成、適用范圍相同但潤滑劑不同，且能夠導致產(chǎn)品性能指標不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊單元。因此，根據結構和組成不同分以下四種進(jìn)行管理,第一種為一般采用高分子材料制成，部分頭端固定有球囊，如:含藥導尿管,管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)（藥械組合產(chǎn)品）。第二種管身上涂有銀鹽或抗菌成分等涂層，如:硝酸銀親水涂層導尿管，管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。第三種可將頭端插入膀胱，并向體外導尿，部分管身上涂有潤滑涂層（不含藥物、銀鹽或抗菌成分涂層），浸濕后便于插入，減輕插管痛苦。以上三種均為無(wú)菌提供，一次性使用。如無(wú)球囊導尿管、雙腔球囊導尿管、三腔球囊導尿管、硅橡膠導尿管、橡膠導尿管、導尿管、硅橡膠帶囊尿道導管、尿道導管、雙氣囊三腔導管、無(wú)菌梅花頭導尿引流管、氣囊導尿管、雙囊四腔導尿管、醫用橡膠導尿管、乳膠導尿管、多腔球囊導尿管、測溫導尿管、乳膠菌狀導尿管、單腔導尿管、雙腔氣囊導尿管、間歇性導尿管，管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)。第四種采用金屬材料制成，不含潤滑液，非無(wú)菌提供，如：金屬導尿管、非無(wú)菌導尿管，管理類(lèi)別為Ⅰ類(lèi)。在提交注冊申報資料時(shí)需要明確分類(lèi)目錄中所屬類(lèi)別及要求。 三、導尿管潤滑劑的常見(jiàn)種類(lèi) 一次性無(wú)菌導尿管按照形狀和用途可分為雙腔導尿管和三腔導尿管，導尿管材質(zhì)需要有良好的強度、抗扭結性、生物相容性、滅菌和包裝適應性，原材料多為高分子。常用材質(zhì)有天然乳膠、硅膠、全硅橡膠、硅化乳膠、聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺，這些材料的疏水性使表面潤滑性較差，采用潤滑劑對表面進(jìn)行處理能夠減輕疼痛、增加留置成功率。 （一）傳統常規潤滑劑 傳統常規使用的潤滑劑有石蠟油和硅油。液體石蠟油作為常規導尿潤滑劑,雖然操作簡(jiǎn)單、潤滑作用明顯,但是不易排出、易黏附和堵塞在尿道和尿道開(kāi)口的腺體通道上，易形成尿道狹窄，誘發(fā)尿路感染。二甲基硅油的副作用報道也日漸增多。 （二）激素類(lèi) 相比傳統潤滑劑，激素類(lèi)具有無(wú)刺激、無(wú)腐蝕、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，尿道表面為移行上皮和固有層結締組織，幾乎不會(huì )因為吸收導致激素樣副反應。如己烯雌酚能夠激活蛋白合成酶系統,使淺表細胞發(fā)生角化,促進(jìn)黏膜生長(cháng),所以相比礦物油之類(lèi)的潤滑劑無(wú)刺激性。黃體酮注射液屬于無(wú)菌油劑溶液，從安瓿中直接取用，無(wú)須干熱滅菌和其他滅菌法，精制茶油性能穩定，不良反應極少，效果優(yōu)于石蠟。 （三）麻醉藥物類(lèi) 麻醉藥物類(lèi)潤滑劑作為局麻藥減輕導尿時(shí)的疼痛感、黏膜水腫等不良刺激引起的應激反應，直接作用于尿道局部神經(jīng)細胞膜上，穩定神經(jīng)組織細胞膜，阻斷黏膜下神經(jīng)末梢沖動(dòng)產(chǎn)生和傳導，能夠減輕導尿時(shí)的恐懼感和不適感，減少留置導尿并發(fā)癥。如利多卡因、丁卡凝膠、鹽酸奧布卡因凝膠、鹽酸達克羅寧。 （四）消毒劑類(lèi) 常用消毒劑碘伏代替無(wú)菌石蠟油進(jìn)行潤滑導管后，尿路感染發(fā)生率明顯降低，同時(shí)降低菌血癥、敗血癥及其相關(guān)的死亡率。其殺菌原理是碘對細菌微生物的碘化和氧化作用，對大腸桿菌、葡萄球菌、變形桿菌、克雷桿菌屬、假單胞菌屬均有效，還有芽孢、病毒、原蟲(chóng)、霉菌。 （五）凝膠類(lèi) 常聯(lián)合其他類(lèi)物質(zhì)共同發(fā)揮作用，如透明質(zhì)酸鈉無(wú)毒、低免疫反應、高生物相容、生物可分解、人體可吸收的特點(diǎn)，采用層層組裝方式與微凝膠負載抗菌藥物如抗生素或者銀離子的導尿管能夠避免感染的發(fā)生。含鎮痛劑凝膠還能減輕全麻手術(shù)患者蘇醒期躁動(dòng)程度。 （六）無(wú)菌水 無(wú)菌水常與帶有涂層的導尿管配合使用，增加導尿管表面親水性和潤滑度。帶有水凝膠、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）涂層可直接用無(wú)菌水進(jìn)行潤滑，但需考慮涂層脫落和吸收的風(fēng)險。 （七）其他 也有上述幾種潤滑劑的混合物，如舒泰，含有1%鹽酸丁卡因、甘油、黃原膠、二甲基硅油、尼泊金甲、乙脂食用香精及蒸餾水。 四、導尿管涂層的常見(jiàn)種類(lèi) PVP涂層與管壁結合牢固,以其良好的表面潤滑性和附著(zhù)持久性在臨床應用廣泛，諸如PVP涂層、西羅莫司涂層、銀離子和表面麻醉凝膠涂層、加替沙星聯(lián)合黃柏水凝膠涂層、硅膠涂層等。 五、風(fēng)險評估 導尿管各種潤滑劑以其物理潤滑特性為主，以藥理學(xué)發(fā)揮作用的需要與藥審中心進(jìn)行聯(lián)合審評。在臨床應用過(guò)程中選擇不合適，就會(huì )有氣囊破裂、破損、導尿管滑脫、斷裂、尿道狹窄、損傷、感染、堵塞和疼痛等不良事件的發(fā)生。為避免導尿管破囊、導尿管滑脫等不良事件發(fā)生，以乳膠為材質(zhì)的導尿管需要避免使用親油類(lèi)潤滑劑，如石蠟。而乳膠類(lèi)和硅膠類(lèi)推薦使用二甲基硅油。不同材質(zhì)本身風(fēng)險不同,如天然乳膠易致過(guò)敏,聚氨酯材質(zhì)需考慮其中TDI/MDI限量要求和致癌性、聚氯乙烯需考慮增塑劑DEHP的生殖毒性。配合使用潤滑劑時(shí)觀(guān)察不良反應需要排除導尿管因素。標簽或者說(shuō)明書(shū)缺陷、器械管理不善均會(huì )帶來(lái)不可避免的損失和風(fēng)險，如生產(chǎn)潤滑劑的企業(yè)資質(zhì)和認證的問(wèn)題、屬性界定的問(wèn)題、不同生產(chǎn)工藝加工過(guò)程中小分子物質(zhì)或殘留單體的問(wèn)題等等。已獲批上市各種潤滑劑，種類(lèi)繁多、功效各異，但卻存在各種弊端和風(fēng)險，涂覆的潤滑劑是暫時(shí)的,容易脫落或者溶解吸收,不僅降低潤滑性,而且給人體血液、淋巴、組織間液引入外來(lái)物質(zhì)，帶來(lái)潛在的風(fēng)險。對于上市后不良事件監測、分析和管理，降低潤滑劑使用過(guò)程中各種風(fēng)險勢在必行。 六、涉及的國標、行標、指導原則、條例通告 導尿管適用標準YY0325《一次性使用無(wú)菌導尿管》，金屬導尿管適用ISO7153、ISO9626，在準備注冊申報資料時(shí)需要符合《一次性使用無(wú)菌導尿管產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》、《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》、《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》、GB/T16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)系列標準》、GB/T14233《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法》、YY/T 0313《醫用高分子制品包裝、標志、運輸和貯存》、YY 0466《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號》。按照不同結構組成和特點(diǎn)劃分不同注冊單元的需要依照國家藥監局關(guān)于發(fā)布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告。對于是否需要進(jìn)行臨床試驗進(jìn)行臨床評價(jià)，需參照《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗的第二類(lèi)醫療器械目錄的通告（2014年第12號）》、《關(guān)于發(fā)布第二批免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告（2016年第133號）》、《關(guān)于發(fā)布第三批免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告（2017年第170號）》。 七、臨床評價(jià) 普通導尿管結構簡(jiǎn)單、產(chǎn)品成熟，管理類(lèi)別為Ⅰ類(lèi)的進(jìn)行備案不需要進(jìn)行臨床評價(jià)，為Ⅱ類(lèi)的大部分列入《免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）產(chǎn)品豁免臨床試驗，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說(shuō)明。除此以外，同品種醫療器械是指與申報產(chǎn)品在基本原理、結構組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價(jià)、符合的國家/行業(yè)標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內注冊的產(chǎn)品。申報產(chǎn)品與同品種醫療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。對于管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)的導尿管，采用臨床前評價(jià)不足以預估風(fēng)險的需要進(jìn)行隨機、對照、非劣效、雙盲臨床試驗，除了需要符合《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》以外，還需要對每種涂層或者潤滑劑的利弊進(jìn)行觀(guān)察和分析，諸如潤滑劑在有效期前是否變質(zhì)、能夠正常發(fā)揮功效；涂層或者潤滑劑是否和導尿管反應，在尿液的浸泡下是否容易脫落、吸收。觀(guān)察導尿管不同留置時(shí)間條件下的完整程度、不良事件發(fā)生情況進(jìn)行搜集和統計分析。 八、結語(yǔ) 導尿管雖然屬于較成熟、風(fēng)險相對較低的產(chǎn)品，但由于與其配合使用的潤滑劑或涂層成分、功能不同，對其審評過(guò)程中，安全性及有效性的考慮需要有針對性，除了適用的國家標準、行業(yè)標準，還有需要滿(mǎn)足的物理、化學(xué)、生物性能，以及對產(chǎn)品有別于其他普通產(chǎn)品存在的風(fēng)險點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)，配合和依據注冊單元劃分規則進(jìn)行申報，以利于產(chǎn)品順利上市。 |
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