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| 水通道蛋白抗體（AQP4-IgG）檢測對于視神經(jīng)脊髓炎（NMO）診斷具有顯著(zhù)臨床意義。目前我國尚無(wú)該類(lèi)試劑上市，此種情況給臨床NMO診斷帶來(lái)了一定的困難�！蛾P(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》明確提出：“支持罕見(jiàn)病治療藥品醫療器械研發(fā)，對境外已批準上市的罕見(jiàn)病治療藥品醫療器械，可附帶條件批準上市�！睘榱酥С趾凸膭钕嚓P(guān)產(chǎn)品研發(fā)，國家藥品監督管理局發(fā)布了《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》。作為技術(shù)審評機構，在相關(guān)產(chǎn)品審評過(guò)程中，會(huì )依據法規政策和技術(shù)文件，結合該類(lèi)產(chǎn)品的特點(diǎn)，科學(xué)審評，優(yōu)先審評，促進(jìn)該類(lèi)產(chǎn)品盡快用于臨床，使罕見(jiàn)病患者受益。 視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統炎性脫髓鞘疾病，是目前公認的神經(jīng)系統自身免疫性疾病。NMO臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長(cháng)節段橫貫性脊髓炎為特征表現，常于青壯年起病，女性居多，復發(fā)率及致殘率高，可導致失明和癱瘓。NMO是一種罕見(jiàn)病，其在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感，目前已列入我國《第一批罕見(jiàn)病目錄》。 AQP4-IgG是視神經(jīng)脊髓炎的特異性標記物，作為診斷指標被列入相關(guān)國際標準和國內的《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》。其中明確，以AQP4-IgG進(jìn)行診斷分層，可將NMO分為AQP4-IgG陽(yáng)性組與陰性組。對于A(yíng)QP4-IgG陽(yáng)性組，僅需一項核心臨床特征，并且排除其他診斷即可確診；對于A(yíng)QP4-IgG陰性組，則需要更多且更加嚴格的附加條件才可確診。 多發(fā)性硬化癥（MS）是另一種炎性脫髓鞘病，與NMO的臨床表現相似，在診斷時(shí)易與NMO混淆。NMO主要應用免疫抑制劑治療，而MS以免疫調節治療為主，所以誤診會(huì )給患者造成較大危害。AQP4-IgG可以對MS與NMO進(jìn)行鑒別診斷，提高臨床診斷的準確性。 一、AQP4-IgG檢測試劑上市批準情況 英國RSR公司的AQP4-IgG檢測試劑先在歐洲上市，RSR公司又通過(guò)合作商KRONUS, Inc.使其產(chǎn)品在美國上市。另外，Cosmic Corporation采用RSR公司原材料生產(chǎn)的試劑在日本上市，德國歐蒙公司的AQP4-IgG間接免疫熒光檢測試劑盒（IIFT）在歐洲上市。由于我國尚無(wú)AQP4-IgG檢測試劑上市，在臨床實(shí)際中，部分患者很難確診，只能給予脫髓鞘病這一寬泛的臨床診斷，甚至有部分患者被誤診為MS，導致接受錯誤的治療。2018年，RSR公司向國家藥品監管局醫療器械技術(shù)審評中心提交了水通道蛋白抗體（AQP4 Ab）測定試劑盒（酶聯(lián)免疫法）的注冊申請。作為診斷罕見(jiàn)病且具有明顯臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品，該產(chǎn)品已進(jìn)入優(yōu)先審批程序。 二、AQP4-IgG檢測試劑的審評思路 （一）臨床試驗 作為國內同品種首個(gè)產(chǎn)品，因無(wú)國內已上市同類(lèi)試劑，AQP4-IgG檢測試劑的臨床試驗無(wú)法與已上市試劑進(jìn)行比較研究，因此，須通過(guò)使用國外已上市產(chǎn)品作為實(shí)驗室檢測方法進(jìn)行比對，同時(shí)結合疾病診斷的臨床參考標準進(jìn)行綜合評價(jià)，以確定其臨床靈敏度和特異度。 由于存在A(yíng)QP4-IgG陰性的NMO，所以該指標靈敏度存在不足。但作為NMO特有的生物免疫標志物，AQP4-IgG具有高度特異性，相關(guān)指南也對其特異性進(jìn)行了強調。如果特異性差，出現假陽(yáng)性，則極易造成誤診。本產(chǎn)品采用酶聯(lián)免疫法，相對較敏感，容易出現假陽(yáng)性，所以在臨床試驗中，應入組NMO病例及非NMO病例，非NMO病例應包括臨床診斷為MS、其他脫髓鞘病和其他自身免疫病的病例，重點(diǎn)關(guān)注其特異度結果。臨床試驗病例數估算采用診斷試驗樣本量的估算模型，根據產(chǎn)品臨床應用預期的靈敏度及置信區間估算陽(yáng)性病例數量，根據產(chǎn)品臨床應用的特異度及置信區間估算陰性病例數量。臨床試驗評價(jià)指標為置信區間的寬度是否滿(mǎn)足期望值。 由于NMO陽(yáng)性病例難以收集，如果產(chǎn)品臨床研究中陽(yáng)性例數不滿(mǎn)足統計學(xué)要求，但在已有試驗數據可在一定程度上提示產(chǎn)品的靈敏度及置信區間滿(mǎn)足臨床應用的前提下，可認同其臨床試驗。同時(shí)依據《用于罕見(jiàn)病防治醫療器械注冊審查指導原則》，附帶條件批準產(chǎn)品上市，要求注冊人繼續總結產(chǎn)品臨床應用情況，并對產(chǎn)品進(jìn)行上市后評價(jià)。 （二）陽(yáng)性判斷值研究 由于該產(chǎn)品具有明顯的輔助診斷價(jià)值，其陽(yáng)性判斷值研究資料至關(guān)重要，因此應采用來(lái)源于NMO患者、MS患者、其他脫髓鞘病和其他自身免疫病患者及健康人群的真實(shí)樣本，對陽(yáng)性判斷值進(jìn)行充分研究，建議采用受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）的分析方法，研究確定陽(yáng)性判斷值。 （三）定性或定量的考量 由于A(yíng)QP4-IgG沒(méi)有公認的標準品或參考品，需通過(guò)稀釋檢測多例陽(yáng)性樣本，對一定吸光度值的樣本賦予量值，從而建立穩定的企業(yè)參考品和溯源體系，這種溯源方法屬于相對定量。在日本和歐盟上市的AQP4-IgG檢測試劑為定量檢測，在美國上市的AQP4-IgG檢測試劑為半定量。目前臨床使用中，對于A(yíng)QP4-IgG濃度的高低是否具有臨床意義存在爭論，部分觀(guān)點(diǎn)認為監測AQP4-IgG的濃度對疾病進(jìn)展和復發(fā)預測具有一定的應用價(jià)值，但是由于罕見(jiàn)病例數、試劑的可獲得性欠缺等諸多因素，這一觀(guān)點(diǎn)尚未經(jīng)過(guò)充分證實(shí)。 |
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