解讀FDA器械審批路徑的變革之路：變革只是剛剛開(kāi)始

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FDA正在對其醫療技術(shù)審批流程進(jìn)行大幅改進(jìn)，從De Novo到各類(lèi)510（k）流程，這樣系統性的變革形成了FDA自開(kāi)始審查醫療設備以來(lái)幾十年內最大的變化之一。改革工作扔在不斷進(jìn)行，業(yè)界也在識圖抵制其中一些變化。盡管如此，剛剛退休的FDA局長(cháng)斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）的這番努力還是贏(yíng)得了一些喝彩。

“我確實(shí)認為，這位局長(cháng)正試圖通過(guò)打破常規來(lái)刺激醫療行業(yè)的發(fā)展，” ArnallGolden Gregory食品和藥品業(yè)務(wù)團隊的負責人Alan Minsk說(shuō)�！拔艺J為通過(guò)這樣的方式，FDA正在試圖將一切規定盡可能明晰化，以及明確的告訴業(yè)界FDA作為監管部門(mén)想要是什么�！�

以下是對當前的監管框架和潛在變化的總結。

510（k）

傳統的上市前通告，或510（k），要求顯示“實(shí)質(zhì)等同”的產(chǎn)品，暨其等價(jià)器械已經(jīng)在市場(chǎng)上�！疤厥�510（k）”和“簡(jiǎn)化510（k）”均為該類(lèi)別的細分。

目前市場(chǎng)上絕大多數的產(chǎn)品都經(jīng)過(guò)了這一審批過(guò)程，可以說(shuō)這是美國醫療器械獲得市場(chǎng)授權最簡(jiǎn)單的途徑。這條路徑也曾經(jīng)遭到了批評，其中包括2011版醫學(xué)研究所報告的作者，他們曾呼吁徹底廢除它。

許多人的擔心的焦點(diǎn)是對于這些引用了其等價(jià)器械數據并以此獲得了審批的新產(chǎn)品，FDA并不要求新設備提供單獨的安全性和有效性證據，尤其是1976年醫療器械修正案之前的等價(jià)產(chǎn)品全都從未系統地被評估過(guò)安全性和有效性，這就造成了非常嚴重的隱患。FDA下屬的調查操作手冊 （Investigations OperationsManual）的執行委員會(huì )認為“對于中等風(fēng)險器械的安全性和有效性來(lái)講，510（k）過(guò)程缺乏對其可靠的上市前篩選的法律依據”。委員會(huì )建議FDA不要試圖改善“有缺陷”的途徑，而是將其資源集中在“開(kāi)發(fā)一個(gè)綜合的上市前和上市后監管框架，以在整個(gè)設備生命周期中提供安全和有效性的合理保證”。但FDA事實(shí)上并沒(méi)有那么做。

最近剛剛獲得510（k）許可的產(chǎn)品包括——飛利浦的Digital Diagnost C90相機引導的放射成像系統和右眼跟蹤系統，ZimmerBiomet的以及用于全膝關(guān)節置換手術(shù)的ROSA系統。

相關(guān)擬議變更：8年11月，機構提出限制制造商對用超過(guò)10年的等價(jià)器械對比申請這種依賴(lài)性想法，希望能促使制造商們開(kāi)發(fā)出具有更先進(jìn)技術(shù)的產(chǎn)品。FDA也正在尋求來(lái)自使用了陳舊的等價(jià)器械的產(chǎn)品的正式反饋，盡管這可能是從10年的窗口追溯過(guò)來(lái)的。有評論稱(chēng)此舉更是武斷。

據FDA稱(chēng)，2017年共有3173臺設備通過(guò)510（k）被批準，占當年所有設備的82%。其中，大約五分之一的審批是基于超十年前的等價(jià)作出預測的。

簡(jiǎn)化510（k）

今年1月份發(fā)布的最終指導方針概述了簡(jiǎn)化510（k）的主要原則，目的是使生產(chǎn)商能夠根據提交出新設備與其等價(jià)設備在同一水平上執行的數據，證明與等價(jià)設備的實(shí)質(zhì)等效性、從而作出有實(shí)際意義的預測，而不是對直接比較兩種測試的數據進(jìn)行審查。

最終指南通過(guò)建立一套新版的、基于安全與性能的審批流程（Safety andPerformance Based Pathway）擴展了這一概念，而不是一味的依賴(lài)于性能表現。

如果在設備類(lèi)型上有FDA指南或公認的共識標準，或者已經(jīng)建立了特殊控制，公司也可以選擇簡(jiǎn)化510（k）�！皩τ诳焖侔l(fā)展的設備類(lèi)型，標準很容易過(guò)時(shí)，除非大量的時(shí)間和資源集中在更新上，”Jeffrey Gibbs在FDA法律博客中提到，“正是在這些設備類(lèi)型中，更新的等價(jià)設備往往會(huì )被引用做比較，因為它們最接近技術(shù)的最新迭代�！�

特殊510（k）

如果已通過(guò)審批的設備需要根據FDA的新流程作出某些更改，那則適用于特殊510（k）。如果器械的使用目的或基本的科學(xué)技術(shù)并沒(méi)有改變，其生產(chǎn)商則只需要提交一份設備的設計控制報告。FDA會(huì )在30天內對報告進(jìn)行審批，而不是像常規需要90天的等待時(shí)間。

在去年9月的指導草案中，FDA提出將只有設計和商標改變的產(chǎn)品加入可申請510（k）的名單匯中，從而讓這項流程適用于更多的生產(chǎn)商。

De Novo

FDA數據庫顯示，2018年，FDA通過(guò)了44種產(chǎn)品De Novo類(lèi)的審批，比2017年的31種產(chǎn)品更高。De Novo許可證允許新型設備制造商通過(guò)向FDA申請將風(fēng)險分類(lèi)為I類(lèi)或II類(lèi)來(lái)繞過(guò)上市前審批流程。比如可互操作的T:Slim x2胰島素泵，Ansh Labs的Picoamh-Elisa更年期狀態(tài)測試系統，以及Saranas的 可在血管內手術(shù)中實(shí)時(shí)檢測出血的Early Bird檢測系統。

相關(guān)擬議變更：去年12月，機構發(fā)布了一項擬議規定，明確了通過(guò)De Novo批準流程對設備進(jìn)行審批時(shí)，各個(gè)類(lèi)別的申請者和監管者需要滿(mǎn)足的最低標準和審查程序。例如新申請的提交、拒絕或撤回的形式和方式，以及FDA的新申請審查流程。它還澄清了新型設備如何被歸類(lèi)為一級或二級De Novo，而不是自動(dòng)指定為三級De Novo。該規定還澄清了無(wú)論以前是否提交過(guò)510（k）申請，都可以提交De Novo申請。

PMA

新的III類(lèi)設備（風(fēng)險最高設備）生產(chǎn)商必須提交上市前提交PMA申請，包括非臨床和臨床研究的數據，表明該設備在預期用途中是安全有效的。最近，FDA剛剛批準了Opko診斷公司的Sangia-Total PSA試驗，用于前列腺癌篩查；以及Teleflex公司的Manta裝置，用于在通過(guò)血管封住股部穿刺，并用于加快傷口愈合。

相關(guān)擬議變更：12月，FDA發(fā)布了最終指南，明確了當制造商對之前批準的設備的制造地點(diǎn)進(jìn)行變更時(shí)，應提交的PMA應用補充報告的流程。該指南還詳細說(shuō)明了PMA生產(chǎn)地點(diǎn)變更補充文件的要求內容，以及可能致使FDA考慮在審批前對生產(chǎn)地點(diǎn)進(jìn)行現場(chǎng)檢查的因素。

HDE

人道主義設備豁免（Humanitarian Device Exemption）適用于診斷或治療影響不到8000人的疾病的設備制造商。如要使用這一審批流程，生產(chǎn)商必須確定不存在類(lèi)似的設備，也沒(méi)有其他方法將該設備推向市場(chǎng)。然而，在以下兩種情況下，生產(chǎn)商才能夠以營(yíng)利方式出售他們的HDE設備：一是設備用于診斷或治療兒童疾病，二是其針對疾病只發(fā)生在成人身上，或發(fā)生在少數兒童身上，設備用于阻止疾病發(fā)展。

比如Biotronik的PK Papyrus系統就是HDE的例子，這是一種手術(shù)修復清除血栓的過(guò)程中造成的冠狀動(dòng)脈撕裂的支架。

相關(guān)預測

盡管大多數人認為FDA對510（k）計劃進(jìn)行現代化的意圖是好的，但對限制使用舊的等價(jià)器械比較進(jìn)行比較的支持似乎很少。

“FD&C法案并沒(méi)有規定等價(jià)器械在時(shí)間上的限制，這意味著(zhù)所有設備被用作等價(jià)器械的都是適當的。事實(shí)上，提議中的名單將會(huì )對通過(guò)審批的設備隔離化，這可能會(huì )損害公司的聲譽(yù)、收益和未來(lái)潛力。如果這樣做，反而會(huì )對名單中的對象造成一定程度的損害�！� 在Rochal Industries的生物醫學(xué)材料和設備公司從事質(zhì)量和監管事務(wù)William Coulston曾經(jīng)討論過(guò)此概念。

一些評論人士指出，雖然他們支持使用更現代的等價(jià)器械以獲得510（k）的許可，但限制使用較舊的等價(jià)器械可能會(huì )使創(chuàng )新的微小企業(yè)申請審批時(shí)遇到更多的困難，因為較新的等價(jià)器械不會(huì )有那么多相關(guān)的發(fā)表文獻。

總部位于明尼蘇達州的Business Primordial Soup，LLC的負責人Matthew Leyden認為，初創(chuàng )企業(yè)和小型制造商很可能沒(méi)辦法像大型、知名企業(yè)那樣，有辦法拿到他們等價(jià)器械的統計數據。他寫(xiě)道，“如果510（k）系統真的想要成為一個(gè)現代化的系統，那就應該幫助在美國銷(xiāo)售的任何設備、有興趣的任何公司進(jìn)行公正的競爭�！�

Hyman,Phelps & McNamara事務(wù)所的律師RachelHunt指出，絕大多數使用陳舊等價(jià)器械的申請中也引用了很對最新的等價(jià)器械數據；而如果制造商僅僅依賴(lài)于舊的等價(jià)器械，則通常是因為該設備類(lèi)型本身的演變較為緩慢。如果FDA確實(shí)要采取正式措施限制更老的等價(jià)器械，國會(huì )可能有必要采取行動(dòng)。在這個(gè)問(wèn)題上更可能的情況是，FDA發(fā)布指導意見(jiàn)，僅僅明確其對比擬設備使用的偏好。