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各有關(guān)單位： 根據原國家食品藥品監督管理總局2018年度醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則項目計劃的有關(guān)要求，我中心組織編制了《醫療器械生物學(xué)評價(jià)指導原則第1部分：總則》（附件1），現已形成征求意見(jiàn)稿，即日起在網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)。如有意見(jiàn)和建議，請填寫(xiě)反饋意見(jiàn)表（附件2），并于2018年11月30日前反饋至相應的聯(lián)系人（附件3）。
附件：1.醫療器械生物學(xué)評價(jià)指導原則第1部分：總則（征求意見(jiàn)稿） 2.意見(jiàn)反饋表 3.聯(lián)系方式
國家食品藥品監督管理總局 醫療器械技術(shù)審評中心 2018年11月12日
附件1
醫療器械生物學(xué)評價(jià)指導原則第1部分：總則 （征求意見(jiàn)稿） 一、前言 本指導原則的制定，旨在指導醫療器械行業(yè)對與人體直接或間接接觸的醫療器械進(jìn)行合理充分的生物學(xué)評價(jià)，以確定人體與器械部件材料接觸是否會(huì )產(chǎn)生毒性。 本指導原則主要依據GB/T 16886系列標準，參考美國FDA的指南文件，結合關(guān)于印發(fā)《醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》進(jìn)行編寫(xiě)。 GB/T 16886系列標準是等同轉化國際標準化組織（ISO）制定的醫療器械生物學(xué)評價(jià)標準（ISO 10993）系列標準。該系列標準的第1部分《醫療器械的生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》為醫療器械的生物學(xué)評價(jià)提供了一個(gè)框架，也可用于指導生物學(xué)試驗的選擇。 現行的GB/T 16886.1-2011標準，已將重點(diǎn)從如何執行生物學(xué)試驗轉變?yōu)橥ㄟ^(guò)現有信息分析的方法來(lái)確定是否需要進(jìn)行生物學(xué)試驗。 醫療器械的生物學(xué)評價(jià)應著(zhù)眼于優(yōu)先通過(guò)化學(xué)成分的分析和采用體外模型的方法，使試驗動(dòng)物的數量和接觸情況最小化。醫療器械的生物學(xué)評價(jià)，應提供最終使用狀態(tài)器械的生物相容性信息，這些信息可以通過(guò)風(fēng)險管理過(guò)程或生物相容性測試（使用體外和體內模型）和/或充足的化學(xué)表征結合補充的生物相容性信息獲得，信息應能充分揭示器械生物相容性的風(fēng)險。 本指導原則提供了與使用GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》相關(guān)的更多信息，以支持醫療器械的注冊申請。本指導原則將由正文和8個(gè)附件組成： 附件1：生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn) 附件2：生物學(xué)評價(jià)流程圖 附件3：術(shù)語(yǔ) 附件4：用于生物相容性評價(jià)的器械主文件 附件5：組件和器械文件示例 附件6：文獻檢索和篩選 附件7：生物學(xué)試驗報告 附件8：生物學(xué)評價(jià)總結表 本指導原則及其附件僅適用于對與人體直接或間接接觸的無(wú)菌或未滅菌醫療器械進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。 對于特定類(lèi)型器械應遵循更具有器械針對性的標準，如牙科器械應考慮YY/T 0127 口腔醫療器械生物學(xué)評價(jià)；反之，一些針對特定器械的指導原則包含了與生物相容性評價(jià)相關(guān)的建議，應結合GB/T 16886.1進(jìn)行考慮，例如血液透析器。 對于藥械組合器械，除了遵循本指導原則的一般原則，可能還需要進(jìn)行附加或改進(jìn)試驗。例如，生物制劑的樣品制備和測試可能取決于生物制劑類(lèi)型和評估的終點(diǎn)，而針對生物制品或藥物的生物相容性評價(jià)的具體內容不在本指導原則的范圍之內。 由于GB/T 16886系列標準包括可用于多種用途的通用方法，并且，在某些情況下，不包含可接受準則或不對結果進(jìn)行評價(jià)，因此，建議提供完整的生物學(xué)試驗的測試報告。GB/T 16886系列標準或其他生物相容性標準發(fā)生修訂且造成本指導原則中的建議出現重大變更時(shí)，應酌情對本指導原則進(jìn)行更新。 本指導原則是供申請人和審評機構使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。 二、生物學(xué)評價(jià)的基本要求 在對新器械進(jìn)行評價(jià)時(shí)，如果器械不與組織直接或間接接觸，申請人應明確聲明，且無(wú)需提供進(jìn)一步的生物相容性信息。 對與人體直接或間接接觸的醫療器械進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)，應遵循以下基本要求： 器械制造材料的選擇及其生物相容性評價(jià)應首先考慮直接或間接組織接觸的可能性以及任何關(guān)于器械制造的有用信息（例如，每項組件材料的化學(xué)配方，包括粘合劑、已知和疑似雜質(zhì)、以及與加工相關(guān)的成分）。對于由納米材料組成、包含納米材料或會(huì )生成納米材料的醫療器械，由于納米材料潛在的特有性質(zhì)，可能需要對其生物學(xué)評價(jià)進(jìn)行特殊考慮。 另外，直接或間接接觸醫療器械的包裝材料可能將化學(xué)物轉移到醫療器械上，然后間接轉移給患者或者臨床醫生。因此，醫療器械的生物學(xué)評價(jià)還應關(guān)注產(chǎn)品的內包裝材料可能引起的風(fēng)險。 應考慮制造材料、成品、可能瀝濾的化學(xué)物質(zhì)或降解產(chǎn)物與器械總體毒理學(xué)評價(jià)的相關(guān)性。如有證據顯示，特定的物理特性對生物相容性有影響，還應關(guān)注產(chǎn)品的物理特性。應關(guān)注的物理特性包括但不限于孔隙率、粒徑、形狀和表面形態(tài)。 與生物相容性評價(jià)相關(guān)的終點(diǎn)應考慮醫療器械與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時(shí)間和條件�？衫迷撛瓌t對器械進(jìn)行分類(lèi)，以便于在總體生物相容性評價(jià)中選擇合理的終點(diǎn)。 境內申請人提供的醫療器械生物學(xué)評價(jià)報告中含有的生物學(xué)試驗報告應由具有相應生物學(xué)試驗資質(zhì)的檢測機構出具；境外申請人提供的醫療器械生物學(xué)評價(jià)報告中含有生物學(xué)試驗報告的，企業(yè)應提供生物學(xué)試驗室所在國的GLP證明。 應提供完整的試驗數據，且此數據可用于獨立做出結論。 申請人應在醫療器械的整個(gè)生命周期內評估其生物安全性。對于可重復使用的產(chǎn)品，應對其最大驗證處理周期數的生物安全性進(jìn)行評估。 如果器械的化學(xué)成分、制造工藝、物理結構（如大小、幾何構型、表面特性）、預期用途或初級包裝發(fā)生任何變更，應針對生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進(jìn)行額外生物相容性試驗的情況進(jìn)行評價(jià)。 在評價(jià)器械改良情況時(shí)，如果改良不會(huì )變更任何與組織直接或間接接觸的組件，申請人應明確聲明，且無(wú)需提供進(jìn)一步的生物相容性信息。但是，如果變更會(huì )對其他未經(jīng)變更的、與組織直接或間接接觸的器械部件造成影響，應進(jìn)行生物相容性評價(jià)以確定變更可能造成的影響。例如，如果新增不與組織接觸的內部組件，但是，需要通過(guò)加熱使其與其它患者接觸的組件相連，那么在加熱時(shí)，可能影響與患者接觸的組件，從而生物相容性也會(huì )受到影響，應進(jìn)行評價(jià)。 8.在根據本指導原則進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)時(shí)，應聯(lián)合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經(jīng)驗信息，以整合所有有用的相關(guān)信息進(jìn)行安全性評估。 三、生物學(xué)評價(jià)的風(fēng)險管理 根據GB/T 16886.1標準所述，應在風(fēng)險管理過(guò)程中對醫療器械（或該醫療器械的材料組成）進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。 在這一過(guò)程中，首先對器械進(jìn)行評價(jià)，包括材料組成、制造工藝、器械的臨床使用（包括預期解剖位置）和接觸頻次和時(shí)間，以識別生物相容性方面的潛在風(fēng)險。此類(lèi)風(fēng)險可能包括化學(xué)毒性、針對器械的物理特性產(chǎn)生無(wú)法接受的生物學(xué)反應、改變器械物理化學(xué)性能并可能造成生物相容性反應發(fā)生變化的制造和工藝方面。一旦識別出風(fēng)險，申請人應評價(jià)針對這些風(fēng)險可使用哪些信息，并識別出存在的知識缺口�？紤]到潛在的生物學(xué)影響，應制定一項計劃，通過(guò)生物相容性試驗或可合理解決風(fēng)險的其它評價(jià)來(lái)應對知識缺口問(wèn)題。應在合理的受益-風(fēng)險背景下考慮對總體生物相容性評價(jià)做出解釋。 潛在風(fēng)險的識別 潛在生物相容性風(fēng)險的評價(jià)將不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良組織反應的物理特性。這些物理特性包括表面性能、周?chē)M織受力（如機械力、熱力、電磁力）、幾何構造和顆粒物等。此外，制造和工藝參數的改變可能對生物相容性造成影響。 潛在生物相容性風(fēng)險的信息來(lái)源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)驗，最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報道的經(jīng)驗；由材料供應商提供的信息；最終成品器械的化學(xué)分析或表面分析以及公開(kāi)發(fā)表的文獻。在特定情況下，如上市后監管信息等臨床經(jīng)驗可用于提供信息。 當利用特定器械的經(jīng)驗數據用于新器械申報時(shí)，了解如何將供試器械與經(jīng)驗證的器械進(jìn)行比較至關(guān)重要。通常，供試器械與經(jīng)驗證的器械越相似（包括其預期用途），風(fēng)險信息可能越適用。 在特定情況下，申請人可能計劃使用已知存在毒性但是可用于最終用途的材料。在這種情況下，風(fēng)險評定應考慮預期使用本產(chǎn)品的人群（例如，用于臨床醫生的防護面罩）或預期利用本產(chǎn)品進(jìn)行治療的人群，并且，包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢的討論和已考慮的潛在風(fēng)險消減措施（例如，氣密封）等。 對器械最終產(chǎn)品中所使用的材料進(jìn)行化學(xué)分析能夠提供大量信息。進(jìn)行化學(xué)分析可能特別有助于證明之前經(jīng)批準的醫療器械的化學(xué)毒性與正接受審評的器械之間存在的相關(guān)性。例如，在某些情況下，利用化學(xué)分析能夠證明生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發(fā)生變化，因此，無(wú)需利用該類(lèi)溶劑額外進(jìn)行生物相容性試驗。此外，可利用化學(xué)分析來(lái)評價(jià)從器械中洗脫出的化學(xué)制品的毒理學(xué)風(fēng)險。 最后，可能存在利用現有信息無(wú)法解決的潛在危害。在特定情況下，如在標準配方中增加新化學(xué)制品，由于材料和新增化學(xué)制品之間可能發(fā)生相互作用，因此，新增化學(xué)制品和原始材料單獨的毒性信息可能是不充分的。因此，風(fēng)險評定應考慮關(guān)于新增材料、基礎材料以及兩者之間的化學(xué)相互作用所了解的信息。 生物相容性評價(jià)是成品醫療器械的一項評價(jià)，在適當情況下，對于滅菌產(chǎn)品，應考慮將滅菌后的產(chǎn)品作為最終成品；對于器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評價(jià)之間的相互作用變得復雜化時(shí)，應考慮器械組件和組件之間可能發(fā)生的任何生物相容性方面的相互作用。 風(fēng)險評定 風(fēng)險評定應對器械的最終產(chǎn)品進(jìn)行評價(jià)。因此，風(fēng)險評定不僅應評價(jià)器械中所使用的材料，也應評價(jià)材料的工藝、制造方法（包括滅菌工藝）以及在過(guò)程中所使用的制造輔助工具的任何殘留物。 風(fēng)險評定應考慮器械申報的臨床使用情況，包括解剖定位、接觸時(shí)間和預期使用人群。在評價(jià)潛在接觸時(shí)間的過(guò)程中，也應考慮器械的哪種材料組件可能與組織直接或間接接觸，并且，是否為一次性接觸或持久接觸或存在累積效應的間歇性接觸。 對醫療器械進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)，以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學(xué)反應的可接受性。器械材料不應直接（例如通過(guò)表面結合化學(xué)物質(zhì)或物理特性）或通過(guò)釋放其材料成分：（1）產(chǎn)生不良局部或全身反應；（2）存在致癌性；或（3）產(chǎn)生不良生殖和/或發(fā)育毒性，除非，經(jīng)確定，使用該材料的優(yōu)勢大于不良生物學(xué)反應相關(guān)的風(fēng)險。因此，要求利用全身分析的信息對任何預期用于人體的新器械進(jìn)行評價(jià)，以確保最終成品器械所提供的收益超過(guò)在預期持續時(shí)間內使用器械材料和在暴露組織內或組織上使用器械所引起的任何潛在風(fēng)險。。 在為醫療器械的評價(jià)選擇合理的生物學(xué)終點(diǎn)時(shí)，應考慮如附件1中所述的器械材料化學(xué)表征和性質(zhì)，與人體接觸的程度、頻次和時(shí)間（即，預期使用）�？傊�，應考慮的生物學(xué)終點(diǎn)包括：體外細胞毒性；急性、亞急性、亞慢性和慢性全身毒性；刺激性；致敏；血液相容性；植入后局部組織反應；遺傳毒性；致癌性；生殖毒性，包括：發(fā)育影響。但是，根據器械的物理性質(zhì)（例如，表面形貌學(xué)、器械幾何構造）、器械的預期用途、目標人群、和/或與人體接觸的性質(zhì)，并非需要對所有生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行試驗。相反，在附件1中識別出的生物相容性終點(diǎn)可能不足以證明特定器械的生物相容性（例如，包含亞微米級或納米級組件的器械）。此外，應考慮器械生物相容性終點(diǎn)（如神經(jīng)毒性和免疫毒性），在傳統生物相容性研究中未對與植入位置或毒性問(wèn)題相關(guān)的局部毒性或末梢器官毒性進(jìn)行評價(jià)。新器械的特殊臨床使用和在制造過(guò)程中所使用的材料將指導選擇合理的生物相容性評價(jià)。在可能的情況下，針對器械的指導性文件將包括需要在生物相容性評價(jià)背景下進(jìn)行考慮的其它安全性評價(jià)。 一些器械由在公開(kāi)發(fā)表文獻中對物理化學(xué)性能進(jìn)行充分描述和/或在國內合法銷(xiāo)售的醫療器械中具有較長(cháng)的安全應用史的材料制成。對于本指導原則附件1中的評價(jià)終點(diǎn)，或許無(wú)需對全部或部分推薦的生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行試驗。申請人也應利用現有市場(chǎng)應用中的信息來(lái)支持確立器械生物相容性的原理。參考本指導原則第四部分中現有數據和信息的評價(jià)部分，以獲取如何使用先前信息來(lái)替代新試驗的額外信息。同時(shí)，參見(jiàn)附件5，組件和器械文件示例，以獲取與合法銷(xiāo)售器械進(jìn)行比較的額外信息。 四、生物學(xué)評價(jià)過(guò)程 （一） 產(chǎn)品與人體的接觸描述申請人應對申報器械在臨床使用中與人體的接觸情況進(jìn)行清晰的描述，包括預期的解剖位置、接觸時(shí)間和頻次以及預期使用人群等。如附件1中所述，器械與人體的接觸情況對于生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)的選擇是非常重要的。器械與人體的接觸情況的指南可參考GB/T 16886.1中第5章的內容。 （二） 化學(xué)評價(jià)和物理評價(jià)如前所述，醫療器械潛在的生物學(xué)風(fēng)險不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良組織反應的物理特性。因此，根據器械與人體的接觸時(shí)間和接觸性質(zhì)對醫療器械的安全性進(jìn)行評價(jià)時(shí)，應了解人體與醫療器械的全部接觸情況，包括器械中所含的所有化學(xué)實(shí)體和器械的表面和幾何特性。 器械所需的物理或化學(xué)表征程度取決于對材料配方的了解程度、存在的非臨床和臨床安全性和毒理學(xué)數據以及醫療器械與人體接觸的性質(zhì)和持續時(shí)間。針對植入的醫療器械或與血液接觸的醫療器械可能需要一些物理表征信息。如果進(jìn)行材料物理表征，則應根據GB/T 16886.19進(jìn)行。 對于與患者接觸部分可能含有有毒化學(xué)物質(zhì)的器械，安全性評價(jià)應包括化學(xué)風(fēng)險（即毒理學(xué)關(guān)注點(diǎn)的水平）和接觸類(lèi)型和時(shí)間。 1.在下述情況下，可能要求提供額外的化學(xué)信息： 1） 對于由之前從未在中國合法銷(xiāo)售的醫療器械中使用的新材料制成的器械，可能必須提供毒理學(xué)信息（即，文獻數據、最終器械的額外生物相容性試驗或關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的毒性試驗），因此，可對新材料進(jìn)行完整毒性評價(jià)�；蛟S不必將毒性評價(jià)局限于由GB/T 16886.1為特定接觸類(lèi)型和時(shí)間而識別出的終點(diǎn)。為更充分地評價(jià)可能引起罕見(jiàn)毒理學(xué)問(wèn)題的新材料，建議獲取額外毒物學(xué)信息來(lái)補充根據GB/T 16886.1提供的信息，從而更充分了解新材料的毒理學(xué)風(fēng)險，以確保這些材料在醫療器械中使用的安全性。 2） 對于利用新的化學(xué)物質(zhì)來(lái)修改材料配方或器械制造工藝（例如，表面活性劑、抗氧化劑、可塑劑）的產(chǎn)品而可能必須提供毒理學(xué)信息（即純度和雜質(zhì)信息、文獻數據或針對所關(guān)注的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行的額外毒性試驗）來(lái)解決GB/T 16886.1為相關(guān)接觸類(lèi)型和時(shí)間所識別出的生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)。 3） 對于含已知毒性的化學(xué)物質(zhì)的器械（例如，在藥械組合產(chǎn)品中使用的藥物或生物制劑），采取傳統的生物相容性試驗可能無(wú)法消減醫療器械最終產(chǎn)品的毒理學(xué)風(fēng)險。例如，通過(guò)化學(xué)表征和文獻回顧可能更好地對遺傳毒性、致癌性和發(fā)育毒性終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)。因此，在這些特殊情況下，可能必須使用化學(xué)表征數據和文獻中的毒理學(xué)信息來(lái)支持風(fēng)險評定。 4） 對于由隨時(shí)間變化的材料制成的器械（例如，藥械組合產(chǎn)品、可原位吸收或降解的材料），僅利用所制造器械的生物相容性信息來(lái)預測器械在植入壽命中的毒性可能是不合適的。因此，可能必須使用化學(xué)表征數據和文獻中的毒理學(xué)信息來(lái)支持風(fēng)險評定。 5） 對于某些在生物相容性研究中觀(guān)察到非預期結果的器械，可能必須使用額外化學(xué)表征數據和文獻中的毒理學(xué)信息來(lái)確定毒性原因以及是否需要通過(guò)采取額外消減措施來(lái)降低風(fēng)險。 6） 對于某些器械，如果提供的具有“長(cháng)期安全應用史”的制造材料的證據不足以解釋配方添加劑以及制造方法和條件對醫療器械最終產(chǎn)品生物相容性的影響，可能必須使用化學(xué)表征數據和文獻中的毒理學(xué)信息來(lái)支持風(fēng)險評定。 2.器械或器械組件的化學(xué)信息應包含下述描述性信息： 1） 通過(guò)通用名、化學(xué)名稱(chēng)、化學(xué)摘要注冊（CAS）號和商標名對化學(xué)品進(jìn)行識別。 2） 如已知的化學(xué)品的成分、配方和分子量、結構信息以及制造和純度信息，如制造工藝的詳細描述（包括所使用的物質(zhì)、合成使用量、以及反應條件）、化學(xué)品標準、多批化學(xué)品的分析、以及主要雜質(zhì)的鑒別。 3） 以器械成分占器械總量（例如，μg）的重量百分數形式表示的每種化學(xué)品在配方中的具體量。如果無(wú)法獲取該信息（例如，通過(guò)材料供應商），利用最差的估計方法進(jìn)行風(fēng)險評定是可接受的。例如，一種可能的假設是在最終器械配方中使用100%的材料（例如，樹(shù)脂球）為關(guān)注的化學(xué)品（即，所提供材料中的任何化學(xué)成分）。 4） 通過(guò)器械名稱(chēng)、制造商和注冊證號來(lái)識別的任何在中國銷(xiāo)售的其他器械的等同性，包括與組織直接或間接接觸的之前使用的化學(xué)物以及使用的成分和數量的比較性信息。該信息通常僅適用于由相同制造商所制造的成分。 如果無(wú)法獲取關(guān)于成分化學(xué)物質(zhì)的等同性和數量的信息（例如，通過(guò)材料供應商），使用極性溶劑（例如，水、0.9%生理鹽水）、半極性溶劑（例如，異丙醇、乙醇、酒精/水）和非極性溶劑（例如，己烷）生成的器械浸提液的化學(xué)表征可能足以支持器械的生物相容性評價(jià)。溶劑的選擇取決于器械材料并應進(jìn)行論證。另外，浸提條件（即溶劑、溫度和時(shí)間）不應破壞器械完整性。 此外，評價(jià)患者與器械或器械組件的接觸情況應提供下述接觸信息： 5）針對患者直接或間接接觸的每種化學(xué)物質(zhì)（包括任何相關(guān)雜質(zhì)）的暴露評價(jià)。如果可能存在重復劑量，應納入患者接觸量計算的考慮范圍。這包括能夠在器械表面或內部移動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。如果需要通過(guò)試驗來(lái)評價(jià)化學(xué)物質(zhì)是否在器械中發(fā)生遷移，可利用前述用于洗脫的化學(xué)表征試驗方法進(jìn)行試驗。針對此試驗來(lái)提供試驗報告（包括試驗條件的詳細信息）以確認化學(xué)物質(zhì)在預期使用條件下是穩定的。如在風(fēng)險評定中所討論的，描述性信息或許足以替代任何新試驗。 不管是因為器械組件中的化學(xué)物質(zhì)與身體隔絕而與組織無(wú)直接或間接接觸，還是基于上述試驗結果，如果這些信息證實(shí)器械或器械組件中的化學(xué)物質(zhì)不存在毒性問(wèn)題，則無(wú)需提供進(jìn)一步信息。 如果上述信息暗示患者與器械或器械組件中的化學(xué)物質(zhì)接觸，應提供下述毒理學(xué)信息： 6）利用文獻中的毒性信息和申請人根據所有已知的毒性反應生成的任何可獲得的、未發(fā)表的數據，對每個(gè)化學(xué)實(shí)體進(jìn)行安全性評價(jià)。在無(wú)法通過(guò)文獻、供應商和/或之前申請的醫療器械獲取用于化學(xué)實(shí)體的全部毒理學(xué)特征的情況下，除非提供科學(xué)原理來(lái)解釋為何無(wú)需進(jìn)行額外試驗，否則，可能需要對化學(xué)實(shí)體進(jìn)行整套毒性試驗（即在附件1中概述的試驗以外的試驗，包括但不限于遺傳毒性、生殖和發(fā)育毒性和致癌性）。 毒理學(xué)關(guān)注水平應依據患者與化學(xué)實(shí)體的接觸情況和可用的毒理學(xué)數據。一種評價(jià)方法是考慮患者與器械或器械組件的全部接觸情況與已知毒量或可能存在毒量的關(guān)系。 如果可用的毒性信息表明即使釋放出所有化學(xué)物質(zhì)也不會(huì )引起毒性問(wèn)題（即接觸量低于存在產(chǎn)生毒性問(wèn)題的接觸量），那么無(wú)需獲取進(jìn)一步信息。 但是，如果在釋放所有化學(xué)物質(zhì)后產(chǎn)生潛在毒性問(wèn)題，將需要獲取進(jìn)一步信息來(lái)確定釋放了多少化學(xué)物質(zhì)以及體內化學(xué)物質(zhì)的歸屬。具體來(lái)說(shuō)，應提供下述信息： 7） 用于證明患者在30天內（或在臨床使用和安全界限范圍內可能發(fā)生的最差情況下）可能接觸（例如，釋放量）的化學(xué)物質(zhì)量的數據。 8） 如果數據指示患者將與化學(xué)物質(zhì)（例如，通過(guò)洗脫）接觸，可能必須在臨床相關(guān)動(dòng)物模型中對器械上的化學(xué)物質(zhì)的歸屬進(jìn)行評價(jià)，以評價(jià)排泄時(shí)間，并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析（例如，吸收、分布、代謝和排泄（ADME））。 （三） 現有數據和信息的評價(jià)為減少不必要的試驗（包括動(dòng)物研究），建議申請人在進(jìn)行醫療器械的生物學(xué)評價(jià)時(shí)考慮所有有用的相關(guān)信息。在適當情況下，申請人所考慮的信息可能包含以下方面： 1. 已獲得醫療器械注冊證的器械：已獲得醫療器械注冊證的器械材料的經(jīng)驗（例如，前代器械、經(jīng)批準第三類(lèi)器械、等同器械），同樣可作為在風(fēng)險評定中進(jìn)行考慮的問(wèn)題。當申請人能夠擁有其本身的經(jīng)驗而不是由其它制造商或供應商提供的經(jīng)驗（可能不清楚器械的制造和加工過(guò)程），這些信息可能更有意義。申請人應在其風(fēng)險評定中明確如何利用已獲得醫療器械注冊證的器械來(lái)識別潛在風(fēng)險和/或消減所識別出的風(fēng)險。當參考已獲得醫療器械注冊證的器械時(shí)，包括提交醫療器械注冊證編號以及所提交的特定檢測報告或數據的參考文獻時(shí)（如適用），申請人應進(jìn)行明確說(shuō)明。申請人也應將申報器械材料與已獲得醫療器械注冊證的器械材料進(jìn)行明確比較。利用附件5中所提供的文件示例來(lái)提供這種比較可能是有用的。 2. 醫療器械標準：針對特定醫療器械類(lèi)型或材料的標準在指示風(fēng)險評定方面是有用的；但是，利用標準的程度可能取決于標準的特異性和/或特定材料。在理想情況下，標準應具有足夠特異性，能夠提供與材料風(fēng)險相關(guān)的有用信息。確定基體材料成分的標準也可以作為將材料特征整合到風(fēng)險評定的起點(diǎn)來(lái)提供信息。鑒于制造和加工過(guò)程可能對整合到最終醫療器械中的聚合物所產(chǎn)生的影響，使用材料標準可能不足以識別出由聚合物制成器械的生物相容性風(fēng)險。 3. 文獻和其它公開(kāi)信息：申請人應審核所有有用的毒性方面的文獻和其它公共信息，以決定其醫療器械制造所用材料的毒性風(fēng)險。如果無(wú)法獲取用于對復合物安全性進(jìn)行評價(jià)的數據，那么，可利用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）來(lái)評價(jià)部分生物相容性終點(diǎn)。 申請人應評審有用文獻和其他公共信息，以識別出與使用其器械相關(guān)的特殊風(fēng)險和可能的風(fēng)險消減措施。申請人應選擇通過(guò)哪些文獻和其他公共信息來(lái)提示其進(jìn)行風(fēng)險評定；應在評價(jià)信息與特定醫療器械相關(guān)程度的前提下，對所有有用信息進(jìn)行考慮。此外，當對與特殊器械材料相關(guān)的有用文獻進(jìn)行考慮時(shí)，申請人也應評價(jià)該信息是否與醫療器械的制造和加工相關(guān)。同樣，當材料或供應商發(fā)生變更時(shí)，如臨床資料等文獻或其它公共信息的相關(guān)程度會(huì )降低。這些變更可能影響醫療器械的安全性或有效性并在提交的任何風(fēng)險評定中進(jìn)行適當考慮。 如果目前已有發(fā)表的文獻可用于支持省略某項生物相容性試驗，應遞交與申報器械使用相比的文獻中報告的暴露劑量、途徑和頻次的適用性。此外，盡管文獻可能適用于對某個(gè)生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)，該文獻可能不適用于豁免進(jìn)行所有生物相容性試驗。 4. 臨床經(jīng)驗：應在器械的總體受益-風(fēng)險預測條件下考慮臨床經(jīng)驗，通過(guò)器械數據的總體可用情況可推測更需要進(jìn)行哪項試驗，或者，是否需要進(jìn)行全部試驗。 通常，臨床研究在識別生物相容性關(guān)注問(wèn)題方面并不敏感�？赡軣o(wú)法識別出由非生物相容性材料引起的臨床癥狀或亞臨床癥狀，或者，這些癥狀可能無(wú)法與疾病狀態(tài)進(jìn)行區分，因此，無(wú)法通過(guò)臨床資料進(jìn)行生物相容性評價(jià)。 臨床研究經(jīng)驗同樣可能指示為下一代器械進(jìn)行生物相容性評價(jià)。但是，也存在無(wú)法找到可用于提供相關(guān)生物相容性信息的臨床經(jīng)驗的情況。 5. 動(dòng)物研究經(jīng)驗：醫療器械最終產(chǎn)品的體內動(dòng)物研究數據可用于替代一些生物相容性試驗。如果研究旨在包括對生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)，可使用相關(guān)動(dòng)物模型中所進(jìn)行的試驗。這些研究應評價(jià)植入到臨床相關(guān)植入部位中的供試品所引起的生物學(xué)反應。 如果動(dòng)物研究數據（例如，組織學(xué)、尸體剖檢）識別出了不良生物學(xué)反應，或許會(huì )批準進(jìn)行一些額外的生物相容性試驗。 動(dòng)物研究經(jīng)驗可能預示需要對新一代器械進(jìn)行生物相容性評價(jià)。但是，同樣在某些情況下，未發(fā)現有用的動(dòng)物研究數據，因此，無(wú)法提供相關(guān)的生物相容性信息。 （四） 生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)與GB/T 16886.1-2011相似，本指導原則也采用表格（矩陣）的形式概括為生物學(xué)反應評價(jià)提出的建議。本指導原則認同GB/T 16886.1中已確立的用于識別接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間的框架（例如，重復使用的累積效應）。但是，對于GB/T 16886.1標準中識別出的評價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行了幾項修改，其原因如附件1所示。 本表格中的一些終點(diǎn)（慢性毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性和降解性）并未作為單獨一列引入到GB/T 16886.1-2011的附件A中，而是納入到上一版GB/T 16886.1中。此外，為由材料介導的熱原增加一列，該列作為GB/T 16886.1-2011中急性全身毒性的子集合。附件2是生物相容性評價(jià)流程圖，該流程圖解釋了何時(shí)需要進(jìn)行額外生物相容性評價(jià)。如果使用新型材料或新的制造工藝（即之前尚未在具有相同接觸類(lèi)型和接觸時(shí)間、在中國境內合法銷(xiāo)售的醫療器械中使用的材料或工藝），超出GB/T 16886.1中推薦評價(jià)范圍的其它評價(jià)可能需要對生物相容性特征進(jìn)行完整描述。 如果器械具有多種接觸類(lèi)型，申請人應該納入信息以解決為器械識別出的每種接觸類(lèi)型，即使在整個(gè)生物相容性評價(jià)中可能不必為每種接觸類(lèi)型進(jìn)行試驗。 如附件1和附件5中所述，申請人應對每項生物相容性終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)，并評價(jià)是否需要進(jìn)行額外試驗。矩陣中包含的所有生物學(xué)反應不可能與所有器械相關(guān)。因此，修改后的矩陣僅是為選擇進(jìn)行考慮的終點(diǎn)的一個(gè)框架，并非規定生物相容性試驗的清單。應在為附件1中識別出的每項終點(diǎn)進(jìn)行申報的文件中納入支持采用之前收集的信息來(lái)替代額外生物相容性試驗的科學(xué)依據。在為所有醫療器械進(jìn)行申報的過(guò)程中，并非始終需要化學(xué)配方和加工信息；但是，該信息可能有助于申請人為支持豁免為任何推薦終點(diǎn)進(jìn)行試驗來(lái)提供依據。 GB/T 16886.1-2011，4.1節指出評價(jià)可能包括相關(guān)的臨床前和臨床經(jīng)驗研究以及實(shí)際試驗。采用這樣的評價(jià)，如果材料與設計中器械在規定的使用途徑和物理形態(tài)具有可證實(shí)的安全應用史，即可得出無(wú)需進(jìn)行試驗的結論。為決定無(wú)需進(jìn)行額外的生物相容性試驗，申請人應提供證據來(lái)證明，每種材料與組織接觸的類(lèi)型和時(shí)間、其外形、配方、工藝、成分相互作用和儲存條件與競爭器械使用的材料相同，或與申報器械相比，可證明競爭器械是“最差”情況。如有差異，應對差異進(jìn)行解釋?zhuān)⒆C明之前的數據如何適用于支持醫療器械最終產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)。如果為這些研究收集的數據中不存在特定的生物相容性終點(diǎn)，體內動(dòng)物研究數據和/或臨床資料的使用可能存在局限性。 五、生物學(xué)評價(jià)數據的提交和解釋 建議在申報資料中生物學(xué)評價(jià)章節的起始部分提供器械的風(fēng)險評定。根據上述注意事項，申請人應清楚概括其與風(fēng)險評定相關(guān)的結論并解釋所識別出的生物相容性風(fēng)險和用于消減所識別出風(fēng)險的有用信息之前的相關(guān)性，并識別任何仍存在的知識缺口。申請人應識別任何生物相容性試驗或其它執行用于消減任何剩余風(fēng)險的評價(jià)。 申請人也應解釋在其生物相容性試驗或其他評價(jià)中識別出的任何毒性和不良反應。作為風(fēng)險評定的組成部分，申請人應對任何其它可提供額外解釋的有用信息進(jìn)行討論（如體內動(dòng)物研究結果）。一般來(lái)說(shuō)，應在考慮器械預期用途的情況下，作為整體受益-風(fēng)險評定的組成部分，對生物相容性試驗確定的潛在毒性進(jìn)行評價(jià)。 在生物相容性評價(jià)過(guò)程中，如果根據GB/T 16886.18《醫療器械的生物學(xué)評價(jià)第18部分：材料的化學(xué)表征》或GB/T 16886.19《醫療器械的生物學(xué)評價(jià)第19部分：材料的物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和形貌學(xué)表征》進(jìn)行化學(xué)表征試驗，了解這些標準僅包含與多種分析技術(shù)相關(guān)的一般信息而不含有可接受準則至關(guān)重要。因此，為支持符合性聲明，作為用于支持這些標準使用的補充信息的部分內容，建議在提交的結果中提供用于選定方法和方案的原理，因此，能夠評價(jià)所獲取的信息是否將為申報的器械的生物相容性提供支持。 附件8對生物相容性風(fēng)險評定總結表進(jìn)行了舉例說(shuō)明。申請人可能發(fā)現在進(jìn)行器械生物相容性風(fēng)險評定時(shí)，利用這種方法和格式是有用的。審評部門(mén)將在總體生物相容性評價(jià)中對風(fēng)險評定進(jìn)行評審，并決定風(fēng)險、消減措施和生物相容性試驗或其它信息是否適用于支持醫療器械的生物相容性。 附件1 生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn) 下述為用于進(jìn)行生物相容性評價(jià)的框架而不是試驗清單。針對特定醫療器械，要求對不同的生物學(xué)終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)，包括附加終點(diǎn)或比適用終點(diǎn)更少的終點(diǎn)。如果不清楚器械的類(lèi)別，建議查閱特定器械指導原則或聯(lián)系合適的審核部門(mén)以獲取更多信息。
表1 生物相容性評價(jià)終點(diǎn)
X代表GB/T16886.1-2011推薦考慮的終點(diǎn) O代表額外推薦考慮的終點(diǎn) 備注* 應在生物學(xué)安全性評價(jià)中，利用現有數據、通過(guò)額外特定終點(diǎn)試驗或針對為何無(wú)需對終點(diǎn)進(jìn)行額外評價(jià)的原理來(lái)解決所有X和O。 備注+ 的組織包括組織液和皮下間隙。 備注^適用于所有的在體外循環(huán)中使用的器械。 備注# 表示對于新材料、已知具有生殖或發(fā)育毒性的材料、具有相關(guān)目標人群（如孕期婦女）的器械和器械材料在生殖器官中有局部暴露的可能性的器械，應評價(jià)生殖和發(fā)育毒性。 備注@ 持續與組織接觸的預期可降解的任何器械、器械組件或材料應提供降解信息。
如上述表1所述，建議在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍之外的更大范圍中考慮急性全身毒性、亞慢性毒性和植入終點(diǎn)。 建議應考慮在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍更廣的器械/組織接觸范圍中進(jìn)行刺激評價(jià)。 建議應考慮在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍更廣的器械/組織接觸范圍中進(jìn)行遺傳毒性評價(jià)。 此外，建議申請人考慮通過(guò)單獨評價(jià)來(lái)評價(jià)可能存在熱原的器械材料化學(xué)成分。認為這種經(jīng)材料介導的熱原是GB/T 16886.1-2011中急性全身毒性的子集合。但是，如果急性全身毒性或植入研究不包含定期溫度測定數據（例如，最初3個(gè)小時(shí)，每隔30分鐘進(jìn)行一次測定）或未在合理的動(dòng)物模型中進(jìn)行該研究（即，家兔），利用該研究數據來(lái)替代單獨進(jìn)行的熱原評價(jià)是不合理的。
附件2 生物學(xué)評價(jià)流程圖
附件3 術(shù)語(yǔ) 1. 風(fēng)險評定（Risk assessment）：包括風(fēng)險分析（系統運用可獲得信息來(lái)識別危害并估計其風(fēng)險）和風(fēng)險評價(jià)（將估計的風(fēng)險和給定的風(fēng)險準則進(jìn)行比較，以確定風(fēng)險可接受性的過(guò)程）的全過(guò)程。 2. 生物相容性（Biocompatibility）：某一醫療器械或材料在特定應用中具有適宜宿主反應的能力。 3. 接觸（Contact）： a. 直接接觸（Direct contact）：適用于與人體組織進(jìn)行物理接觸的器械或器械組件的術(shù)語(yǔ)。 b. 間接接觸（Indirect contact）：適用于在液體或氣體與人體組織進(jìn)行物理接觸之前所流經(jīng)的器械或器械組件（在這種情況下，器械或器械組件本身不與人體組織發(fā)生物理接觸）的術(shù)語(yǔ)。 c. 不接觸（Non-contact）：適用于不直接或間接與人體接觸（例如，獨立軟件或數據庫）和適用于除確認不與人體接觸外無(wú)需生物相容性信息的器械或器械組件的術(shù)語(yǔ)。 d. 瞬時(shí)接觸（Transient contact）：適用于與人體組織發(fā)生極短暫接觸的器械或器械組件的術(shù)語(yǔ)（例如，使用不超過(guò)一分鐘的皮下注射針）。 4. 最終成品（Final finished form）：適用于經(jīng)歷所有為“待銷(xiāo)售”器械進(jìn)行的制造工藝的器械或器械組件，包括包裝和滅菌（如適用）。 5. 材料（Material）：物質(zhì)或組成或制成物品的物質(zhì)。 6. 新型材料（Novel material）：之前未在任何在中國合法銷(xiāo)售的醫療器械中使用的材料。 7. 降解（Degradation）：器械分解，可能形成新的化學(xué)物質(zhì)或吸收材料，造成器械（器械功能）的機械特性和/或物理特性隨時(shí)間丟失。 8. 可浸提物（Extractables）：某一醫療器械或材料用浸提溶劑和/或在至少與預期臨床使用相同或更嚴格的條件下浸提時(shí)，能釋放出的物質(zhì)。 9. 極限浸提（Exhaustive extraction）：隨后的浸提至浸提液中的可浸提物質(zhì)的量小于第一次浸提液中10%檢出量的浸提。 10. 可濾瀝物（Leachables）：醫療器械與水或使用中有關(guān)的液體作用時(shí)，從該醫療器械釋放出的化學(xué)物質(zhì)。 11. 毒理學(xué)危害（Toxicological hazard）：某一化合物或材料導致不良生物學(xué)反應的潛能，考慮該反應的性質(zhì)和誘發(fā)反應所需的劑量。 12. 毒理學(xué)風(fēng)險（Toxicological risk）：針對特定的接觸水平，發(fā)生特定程度不良反應的概率。 13. 中毒（Toxic）：造成損傷或死亡（特別是通過(guò)化學(xué)方法）的后果。 14. 毒性（Toxicity）：物質(zhì)引起中毒的程度。 15. 體內動(dòng)物研究（In vivo animal study）：設計旨在為器械安全性、用于生命系統的潛在性能和/或對器械的生物學(xué)反應提供初始信息的非臨床動(dòng)物研究。 16. 申請人（Sponsor）：制造商、提交者或申請者。
編制說(shuō)明指導原則制訂的目的 本指導原則制訂的目的是為了能夠滿(mǎn)足新法規、新標準的要求，并用于指導和規范審查人員對與人體直接或間接接觸的醫療器械生物學(xué)評價(jià)注冊申報資料的技術(shù)審評，同時(shí)也可用來(lái)指導注冊申請人對醫療器械生物學(xué)評價(jià)注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)。 本指導原則旨在讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時(shí)把握基本的要求尺度，以確保產(chǎn)品的生物安全性。 指導原則編制的依據 《醫療器械監督管理條例》（國務(wù)院令第680號） 《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號） 《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號） 關(guān)于印發(fā)《境內第二類(lèi)醫療器械注冊審批操作規范的通知》（食藥監械管〔2014〕209號） 關(guān)于印發(fā)《醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號） YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》 YY/T 1512-2017《醫療器械生物學(xué)評價(jià)風(fēng)險管理過(guò)程中生物學(xué)評價(jià)的實(shí)施指南》 國家食品藥品監督管理部門(mén)發(fā)布的其他與醫療器械生物學(xué)評價(jià)相關(guān)的規范性文件 本指導原則文本結構說(shuō)明 本指導原則將由正文和8個(gè)附件組成。附件的主要內容為： 附件1：生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)，建議納入的生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)。 附件2 ：生物學(xué)評價(jià)流程圖，闡述生物學(xué)評價(jià)的一般流程。 附件3：術(shù)語(yǔ)，本指導原則中涉及的專(zhuān)業(yè)用詞的定義。 附件4：用于生物相容性評價(jià)的器械主文件，建議納入到器械主文件中的信息。 附件5：組件和器械文件示例，將供試品與醫療器械成品進(jìn)行比較或將之前在中國合法上市的醫療器械與申報器械進(jìn)行比較時(shí)所使用的文件示例。 附件6 ：文獻檢索和篩選，建議文獻檢索和篩選的一般流程和文件格式。 附件7 生物學(xué)試驗報告，建議實(shí)驗報告應包含的信息。 附件8 ：生物學(xué)評價(jià)總結表，建議用于注冊申報時(shí)提交的生物相容性信息概述的示例表。 指導原則中具體內容的編寫(xiě)考慮及說(shuō)明 本指導原則適用于與人體直接或間接接觸的醫療器械的生物學(xué)評價(jià)的考慮，提出了醫療器械生物學(xué)評價(jià)的總則。醫療器械生物學(xué)評價(jià)的重點(diǎn)將從簡(jiǎn)單選擇哪些生物學(xué)試驗向綜合分析已有的信息，從而考慮選擇部分或全面豁免生物學(xué)試驗轉移，因此本指導原則供申請人在準備生物學(xué)評價(jià)注冊資料和審評人員對注冊資料技術(shù)審評時(shí)參考。 本指導原則的內容重點(diǎn)參考美國FDA的指南文件Use of International Standard ISO10093-1,"Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation andtesting within a risk management process"（發(fā)布于2016年6月16日），同時(shí)結合關(guān)于印發(fā)《醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》 (國食藥監械〔2007〕345號)和ISO 10993-1 : 2018 Biologicalevaluation of medical devices Part 1: Evaluation and testing within a riskmanagement process中的相關(guān)內容，力求使本指導原則的評價(jià)理念接近于國際上目前關(guān)于醫療器械生物學(xué)評價(jià)的認識。 （三）有關(guān)潛在風(fēng)險的識別 在正文中刪減的一些舉例在編制說(shuō)明中給出，以幫助對正文的理解。 潛在生物相容性風(fēng)險的評價(jià)將不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良組織反應的物理特性。這些物理特性包括表面性能、周?chē)M織受力（如機械力、熱力、電磁力）、幾何構造和顆粒物等。此外，制造和工藝參數的改變可能對生物相容性造成影響。例如，植入器械的初始工藝可能包括將器械置于酸浴中，以便于對植入物表面進(jìn)行鈍化處理。如果改變此鈍化工藝，消除酸浴，以便采用其它方法對表面進(jìn)行鈍化處理，那么，消除酸浴可能意外造成熱原物質(zhì)消除程度降低，從而在植入器械后引發(fā)熱原反應（發(fā)熱）。其它可能影響生物相容性的常見(jiàn)改變是變更樹(shù)脂供應商。例如，如果新的樹(shù)脂供應商未清除所有加工溶劑（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹(shù)脂制造的器械相比，制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性（例如，細胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。 潛在生物相容性風(fēng)險的信息來(lái)源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經(jīng)驗，最好在相同或相似的解剖位置；由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報道的經(jīng)驗；由材料供應商提供的信息；最終成品器械的化學(xué)分析或表面分析以及公開(kāi)發(fā)表的文獻。在特定情況下，如上市后監管信息等臨床經(jīng)驗可用于提供信息。例如，在有限時(shí)間內，患者關(guān)于與皮膚接觸器械的經(jīng)驗（包括關(guān)于可能發(fā)生刺激或致敏的信息）可能有助于風(fēng)險評定。 當利用特定器械的經(jīng)驗數據用于新器械申報時(shí)，了解如何將供試器械與研究器械進(jìn)行比較至關(guān)重要。通常，供試器械與研究器械越相似（包括其預期用途），風(fēng)險信息可能越適用。例如，對于由某種聚合物組成的血管導管，引用血液接觸器械中相同聚合物的經(jīng)驗將比僅接觸粘膜的器械中使用類(lèi)似聚合物的經(jīng)驗更適用。類(lèi)似地，使用相同配方和加工制成的器械組件的經(jīng)驗（例如，產(chǎn)品族中的器械）將比不同制造商以未知配方和加工制造的器械組件的經(jīng)驗更適用。 在特定情況下，申請人可能計劃使用已知存在毒性但是可用于最終用途的材料。在這種情況下，風(fēng)險評定應考慮將使用本產(chǎn)品的預期使用人群（例如，用于臨床醫生的防護面罩）或將利用器械進(jìn)行治療的人群，并且，包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢的討論和已考慮的潛在風(fēng)險消減措施（例如，氣密封）。 對器械最終產(chǎn)品中所使用的材料進(jìn)行化學(xué)分析能夠提供大量信息。進(jìn)行化學(xué)分析可能特別有助于證明之前經(jīng)批準的醫療器械的化學(xué)毒性試驗與正接受審評的器械之間存在相關(guān)性。例如，在某些情況下，利用化學(xué)分析能夠證明生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發(fā)生變化，因此，無(wú)需利用該類(lèi)溶劑額外進(jìn)行生物相容性試驗。此外，可利用化學(xué)分析來(lái)評價(jià)從器械中洗脫出的化學(xué)制品的毒理學(xué)風(fēng)險。例如，利用極限浸提技術(shù)進(jìn)行的化學(xué)分析（依據GB/T 16886.12標準）同樣有助于對如潛在致癌性等長(cháng)期毒性終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)。也可使用浸提技術(shù)來(lái)識別體內合成（例如，原位聚合材料）或可吸收（例如，降解材料）材料的中間體和最終分解產(chǎn)物。但是，通常利用化學(xué)分析不足以對最終成品器械的所有風(fēng)險進(jìn)行識別，其原因是，化學(xué)分析將不會(huì )考慮到成品器械的各個(gè)方面，如表面性能（例如，粗糙-拋光表面）或在特定情況下對生物學(xué)反應產(chǎn)生影響的器械幾何構造（例如，促凝性、植入）。此外，化學(xué)分析的結局通常對試驗參數較為敏感。應選擇浸提劑，從而優(yōu)化與器械材料之間的相容性，并為可能在臨床使用中進(jìn)行浸提的化學(xué)制品類(lèi)型的信息。應謹慎使用使聚合物發(fā)生膨脹、造成聚合物降解或溶解，或干擾化學(xué)制品檢測的試劑。 最后，可能存在利用現有信息無(wú)法解決的潛在危害。在特定情況下，如在標準配方中增加新化學(xué)制品，由于材料和新增化學(xué)制品之間可能發(fā)生相互作用，因此，新增化學(xué)制品和原始材料單獨的毒性信息可能是不充分的。因此，風(fēng)險評定應考慮關(guān)于新增材料、基礎材料以及兩者之間的化學(xué)相互作用所了解的信息。 生物相容性評價(jià)是成品醫療器械的一項評價(jià)，對于滅菌產(chǎn)品，應考慮對滅菌后的產(chǎn)品作為最終成品。但是，申請人應了解每件器械組件和組件之間可能發(fā)生的任何生物相容性方面的相互作用。當器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評價(jià)之間的相互作用變得復雜化時(shí)，這是非常重要的。例如，如果金屬支架的聚合物涂層逐漸分離，那么，最終器械生物相容性評價(jià)結果可能不足以反應器械的長(cháng)期臨床性能，并且，可能需要對帶有或不帶有涂層的支架進(jìn)行生物相容性評價(jià)。同樣，對于原位聚合和可吸收密封劑，在材料隨時(shí)間變化的位置，可能需要分別對預聚合、聚合和降解密封劑進(jìn)行評價(jià)。 （四）有關(guān)表1 生物相容性評價(jià)終點(diǎn)，歷史版本GB/T 16886.1中的表格對何時(shí)進(jìn)行慢性毒性和致癌性評價(jià)的時(shí)間進(jìn)行了識別。GB/T 16886.1-2011從表格中刪除了這些終點(diǎn)所在列和用于降解和生殖發(fā)育毒性的列，附件1目前聲明稱(chēng)：“除表1所設定的框架外，應根據風(fēng)險評定對下述情況進(jìn)行考慮，下述各項考慮了接觸的特殊本質(zhì)和時(shí)間：慢性毒性、致癌性、降解、毒代動(dòng)力學(xué)、免疫毒性、生殖／發(fā)育毒性或其它器官特異性毒性”。對于歸類(lèi)為與粘膜、破損或損傷表面、血管或組織／骨／牙本質(zhì)持久接觸的器械，由于可能發(fā)生在短期評價(jià)中無(wú)法檢出的、與長(cháng)期接觸相關(guān)的不良生物學(xué)反應，因此，建議考慮慢性毒性。此外，還建議可為下述各類(lèi)器械提供致癌性評價(jià)（通常通過(guò)風(fēng)險評定進(jìn)行）：與破損或損傷表面永久接觸的表面接觸器械和所有與外部永久聯(lián)通和植入的器械。 編寫(xiě)進(jìn)度說(shuō)明 本年度完成了正文和附件1——附件3的編制工作，明年我們見(jiàn)繼續完成附件4——附件8的編寫(xiě)。 指導原則制訂單位 本指導原則主要起草單位上海市食品藥品監督管理局認證審評中心。上海生物材料研究測試中心和陜西新藥審評中心參與編寫(xiě)。 國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術(shù)審評中心審評三部是本指導原則制定過(guò)程中主要的指導專(zhuān)家，國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術(shù)審評中心審評一部、二部、四部和五部、山東省醫療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗中心、山東省食品藥品監督管理局審評認證中心和美敦力（上海）管理有限公司均對本指導原則的制定提出了寶貴的意見(jiàn)。
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020-29820-234
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發(fā)表于 2018-11-19 10:47:11
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