FDA對再生醫學(xué)產(chǎn)品的監管

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再生醫學(xué)是研究促進(jìn)組織再生或自我修復的學(xué)科，已經(jīng)成為跨學(xué)科的融合科學(xué)。近年來(lái)，隨著(zhù)科技的進(jìn)步，再生醫學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)和申報數量日益增多，越來(lái)越多國家 / 地區的監管機構在監管這類(lèi)產(chǎn)品時(shí)面臨著(zhù)挑戰，本文介紹了美國 FDA 對再生醫學(xué)產(chǎn)品監管的相關(guān)要求，以期為我國相關(guān)研究人員提供參考。
　　

一、美國 FDA 對再生醫學(xué)產(chǎn)品的監管模式

再生醫學(xué)產(chǎn)品的制造和產(chǎn)品特征通常極為復雜，它擁有廣闊前景的同時(shí)，也讓美國 FDA 認識到在再生醫學(xué)產(chǎn)品監管領(lǐng)域面臨著(zhù)諸多挑戰。
　　

美國 FDA 把再生醫學(xué)產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品來(lái)管理，涉及再生醫學(xué)產(chǎn)品的主要有三大審評中心：藥品評價(jià)研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、 生物制品評價(jià)研究中心（Center for Biologic Evaluation and Research，CBER）、器械和放射衛生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）�？紤]到再生醫學(xué)產(chǎn)品的特殊性，美國 FDA 認為，已經(jīng)不能簡(jiǎn)單地將再生醫學(xué)產(chǎn)品歸屬到這三大中心中任何一個(gè)中心單獨的管轄范圍。在這種情況下，美國 FDA 的目標是有效利用現有資源和專(zhuān)業(yè)知識，依賴(lài)現有的、具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識的美國 FDA 審評中心之間的協(xié)作，而不是采用足夠數量和多學(xué)科的審評人員組成適用于再生醫學(xué)的獨立“審查 庫（review silo）”[1]。 美 國 FDA 組合產(chǎn)品辦公室（Office of Combination Products，OCP）根據再生醫學(xué)產(chǎn)品的主要作用機制，來(lái)確定產(chǎn)品上市時(shí)的牽頭審評中心和協(xié)作中心，同時(shí)也確定了產(chǎn)品從預申請、法規建議，到申請審批過(guò)程，再到上市后監督的整個(gè)法規監管流程。
　　

針對再生醫學(xué)產(chǎn)品，美國 FDA與歐洲藥品監管局、加拿大衛生部高級治療藥品部門(mén)、國際藥物監管機構論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監管機構和國際組織進(jìn)行交流，廣泛了解再生醫學(xué)產(chǎn)品監管的規定和原則，并參與 MATES，與包括美國國家衛生研究院、國家標準與技術(shù)研究所、國防部和國家科學(xué)基金會(huì )等在內的多個(gè)機構協(xié)作，以達到監管要求和科學(xué)方法相銜接的目的。
　

二、美國 FDA 負責再生醫學(xué)產(chǎn)品審評的核心部門(mén)

美國FDA生物制品評價(jià)研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（The Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies，OCTGT）是負責各種再生醫學(xué)產(chǎn)品審評的核心部門(mén)。申請人對這類(lèi)產(chǎn)品的熱度，體現在提交給 OCTGT 審查的研究申請數量逐年遞增上。OCTGT 審評產(chǎn)品的范圍包括干細胞和干細胞衍生產(chǎn)品、體細胞治療、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療、組織和組織產(chǎn)品，以及一些與醫療器械組合的產(chǎn)品，包括許多含細胞支架的組合產(chǎn)品。美國 FDA的官方網(wǎng)站上可以查詢(xún)到該辦公室已批準上市的產(chǎn)品列表，已批準的產(chǎn)品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養的軟骨細胞等。
　　

除了產(chǎn)品審評外，OCTGT 還負責制定相關(guān)的監管政策、產(chǎn)品指導原則，開(kāi)展有關(guān)的研究工作，并通過(guò)研討會(huì )、外部介紹會(huì )、網(wǎng)絡(luò )研討會(huì )和圓桌會(huì )議等方式進(jìn)行相關(guān)的外展工作。OCTGT 除了審評部門(mén)，還有實(shí)驗室研究部門(mén)。實(shí)驗室研究人員和審評人員一同開(kāi)展關(guān)于再生醫學(xué)產(chǎn)品監管科學(xué)研究，例如 CBER 和 CDRH 合作設立了多中心再生醫學(xué)基金[1]，研究人員可在每個(gè)參與中心之間進(jìn)行輪轉，并與美國 FDA 資深科學(xué)家合作，將其專(zhuān)業(yè)知識應用到解決目前再生醫學(xué)產(chǎn)品產(chǎn)生的難題中。

三、美國 FDA 對再生醫學(xué)產(chǎn)品上市申請的審查過(guò)程

隨著(zhù)科技進(jìn)步應運而生的再生醫學(xué)產(chǎn)品，在科學(xué)上和法規監管上，給美國 FDA 帶來(lái)了諸多問(wèn)題。為了促進(jìn)這類(lèi)多樣化產(chǎn)品的發(fā)展，美國FDA 希望在監管時(shí)既靈活地確保再生醫學(xué)產(chǎn)品的安全有效性，又避免不必要的監管負擔。
　　

產(chǎn)品申請人首先需確定其擬申報產(chǎn)品所適用的監管規則。在大多數情況下，申請人清楚了解產(chǎn)品的監管途徑和牽頭中心，可以與美國 FDA相應產(chǎn)品的審評小組就技術(shù)要求提出具體問(wèn)題進(jìn)行溝通。在產(chǎn)品監管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向 FDA 組合產(chǎn)品辦公室申請產(chǎn)品的屬性界定，根據產(chǎn)品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產(chǎn)品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產(chǎn)品辦公室指派牽頭中心。
　　

對于再生醫學(xué)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，看似微不足道的制造變化，可能會(huì )對產(chǎn)品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無(wú)法建立合適的動(dòng)物模型，即便建立了相應的動(dòng)物模型，由于動(dòng)物模型與人的種屬差異（如免疫學(xué)上的差異等），也可能限制臨床前動(dòng)物研究對論證產(chǎn)品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著(zhù)挑戰，如臨床試驗中如何區分產(chǎn)品本身、臨床護理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應[2,3]。
　　

美國 FDA 在確定再生醫學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)的數量、質(zhì)量和類(lèi)型，以及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數據時(shí)，采用分層監管法[2]。這種分層監管法在評估與特定產(chǎn)品相關(guān)潛在風(fēng)險的早期研究過(guò)程，以及設計充分且良好控制的臨床研究時(shí)，允許一定的靈活性。監管機構審查過(guò)程中強調應有支持產(chǎn)品性能和安全性的科學(xué)依據和數據，支持產(chǎn)品使用的臨床前研究，以及有臨床前數據支持的臨床試驗設計。美國 FDA 前任局長(cháng) Robert Califf 等，2017 年 在《 新英格蘭雜志》上撰文[4]，從收益和風(fēng)險的角度，評述美國 FDA 對干細胞治療積極又謹慎的觀(guān)點(diǎn)，強調任何沒(méi)有科學(xué)依據的療法都有潛在風(fēng)險。2017 年8 月，美國 FDA 對非法和未經(jīng)批準的干細胞治療發(fā)出警告信，現任局長(cháng)Scott Gottlieb 聲明 FDA 將出臺新政加強干細胞治療和再生醫學(xué)的監管[5]。
　　

四、美國 FDA 發(fā)布的再生醫學(xué)產(chǎn)品相關(guān)指導原則

美國FDA的CBER、CDRH 和OCP 制定了一系列再生醫學(xué)產(chǎn)品相關(guān)的指導原則，并在其官方網(wǎng)站公布了細胞和基因治療指導原則列表[6]。已發(fā)布的指導原則或指導原則草案涉及再生醫學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類(lèi)。
　　

1.通用型指導原則。

2.專(zhuān)類(lèi)產(chǎn)品指導原則。
　　

五、結語(yǔ)

將再生醫學(xué)具有前景的研究成果轉化為醫療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗等諸多環(huán)節存在疑難因素使其上市更具挑戰性。為保障產(chǎn)品的安全性和有效性，監管部門(mén)對于該類(lèi)產(chǎn)品的監管理念和技術(shù)審評要求也在不斷完善中。