【原創(chuàng )】透明質(zhì)酸鈉類(lèi)產(chǎn)品境外臨床試驗數據用于中國注冊申報分析

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1. 簡(jiǎn)介

在境外進(jìn)行臨床試驗的進(jìn)口透明質(zhì)酸鈉凝膠，如其臨床試驗符合中國相關(guān)法規、注冊技術(shù)指導原則中相應技術(shù)要求，如樣本量、對照組選擇、評價(jià)指標及評價(jià)原則、療效評價(jià)指標等要求，注冊申請人在注冊申報時(shí)，可提交在境外上市時(shí)提交給境外醫療器械主管部門(mén)的臨床試驗資料。

資料至少應包括：

（1）倫理委員會(huì )意見(jiàn)；

（2）臨床試驗方案和臨床試驗報告；

（3）申請人還需提交論證產(chǎn)品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關(guān)支持性資料。

2. 透明質(zhì)酸鈉類(lèi)面部填充材料

若申請人以境外上市時(shí)提交給境外醫療器械主管部門(mén)的臨床試驗資料申報注冊，則相關(guān)境外臨床試驗原則上不應低于《透明質(zhì)酸鈉類(lèi)面部注射填充材料臨床試驗指導原則》的要求，并且需考慮受試人群與境內人群的人種差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響。

2.1 總體設計

以申請首次注冊上市為目的的該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗要求：

（1）前瞻性、隨機對照臨床試驗；

（2）臨床試驗應當在兩個(gè)或者兩個(gè)以上醫療器械臨床試驗機構中進(jìn)行。

（3）需采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對照器械，優(yōu)先選擇與試驗器械成分、性能相似的對照器械。

（4）根據設計預期的臨床意義及試驗器械的性能選擇合適的試驗類(lèi)型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

（5）需考慮采用適當的對照方式以保證試驗組和對照組基線(xiàn)的一致性，如受試者隨機分組對照等。

（6）需盡可能地采用盲法以避免主觀(guān)影響因素，如對受試者設盲及對第三方評價(jià)者設盲。如果可行，還可對注射操作者設盲。

2.2 產(chǎn)品目標適用范圍

應明確具體的注射層次（如：真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）。

2.3 臨床評價(jià)標準2.3.1主要有效性評價(jià)指標

將所宣稱(chēng)的效果持續時(shí)間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設為主要有效性評價(jià)指標。

有效率”一般定義為由獨立于注射操作者的專(zhuān)業(yè)人員評價(jià)的，皺紋嚴重程度的5分制分級（如WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級的受試者例數百分比。

對于同一受試者的雙側數據，取效果較差一側的數據。表1提供了一個(gè)評價(jià)鼻唇溝皺紋嚴重程度的量表示例。

采用其他評價(jià)皺紋嚴重程度參考量表的應經(jīng)過(guò)驗證并建議向臨床機構提供各分級相對應的皺紋圖片以方便進(jìn)行參考判斷分級。

表1 評價(jià)鼻唇溝皺紋嚴重程度參考量表

分級	評價(jià)	特征描述
1	無(wú)	沒(méi)有可見(jiàn)的折紋；只見(jiàn)連續的皮膚紋線(xiàn)。
2	輕度	皺褶淺，但可見(jiàn)，呈輕微的凹痕；面部折紋細小。
3	中度	比較深的皺褶；面部折紋清晰；在一般情況下折紋可見(jiàn)。但當伸展時(shí)折紋消失。
4	重度	非常長(cháng)而深的皺褶；面部折紋顯著(zhù)；伸展時(shí)有小于2mm的可見(jiàn)折紋。
5	極度	極其深而長(cháng)的皺褶，嚴重損害面容；伸展時(shí)有2-4mm的清晰可見(jiàn)的V形折紋。

2.3.2次要有效性評價(jià)指標

包括除主要有效性評價(jià)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)外其它時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴重程度的評價(jià)、研究者對全局美容效果的評價(jià)、受試者對全局美容效果的評價(jià)等。

表2提供了全局美容效果評價(jià)分級的一個(gè)示例。

表2 全局美容效果分級參考量表

分級	全局美容效果
1	改善非常明顯
2	改善明顯
3	有一定程度改善
4	沒(méi)有變化
5	比以前更糟

2.3.3安全性評價(jià)指標

包括副反應（如硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應、形成瘢痕、結節、肉芽腫、過(guò)敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗室檢查（如血、尿常規檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

2.3.4其他功能性評價(jià)指標

對于產(chǎn)品中添加藥物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需在臨床試驗中設置相應指標對其功能進(jìn)行評價(jià)。

備注：含有利多卡因的透明質(zhì)酸鈉如在中國注冊，則所添加利多卡因需在中國上市（獲得中國的藥品批件）。

2.4臨床試驗持續時(shí)間

臨床試驗注射后的觀(guān)察時(shí)間需根據產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和觀(guān)察產(chǎn)品安全性所需的時(shí)間確定。

Ø  未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品觀(guān)察期需不短于6個(gè)月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品觀(guān)察期需不短于1年。

Ø  如果申請者所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間長(cháng)于上述時(shí)間，則需觀(guān)察到所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間。

Ø  如果申請者所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間短于上述時(shí)間，則超過(guò)所宣稱(chēng)的效果保持時(shí)間后主要進(jìn)行安全性評價(jià)。

2.5試驗樣本量

樣本量的確定需按照試驗目的、試驗類(lèi)型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價(jià)指標、對照組的情況確定并符合統計學(xué)要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過(guò)程中的脫落/失訪(fǎng)，按照預估的脫落/失訪(fǎng)率進(jìn)一步擴大初始樣本量。

注意：

(1)     以上樣本量是基于糾正鼻唇溝皺紋的目標適用范圍。

(2)     若申報產(chǎn)品的目標適用范圍超出以上范圍（如增加糾正蘋(píng)果�。�，則需另外重新考慮樣本量的計算。

(3)     對于產(chǎn)品中添加藥物成分（如利多卡因）或其它功能性成分的，需以相應的功能性指標計算樣本量，并與以主要有效性評價(jià)指標計算的樣本量進(jìn)行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評價(jià)指標和功能性指標的臨床試驗數據均具有統計學(xué)意義。

(4)     在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的多數患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。

2.6入選/排除標準

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標準。入選標準需針對目標適用范圍制訂。試驗組和對照組的入選/排除標準需統一。

2.7輔助支持性臨床資料

如適用，建議申請人在申請注冊時(shí)提交申報產(chǎn)品在境外其他國家或地區上市后的臨床研究資料、臨床隨訪(fǎng)資料/文獻以及到目前的銷(xiāo)量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結果等，以作為輔助支持性的臨床資料。